Оценка выраженности печеночного фиброза у детей на основе прямых биомаркеров и расчетных индексов: малоинвазивный подход

Актуальность. За последние годы существенно расширена доказательная база по современным методам оценки фиброза печени (ФП) с использованием серологических биомаркеров и расчетных индексов. К наиболее перспективным маркерам относятся коллагены I и III типов (COL1, COL3), гиалуроновая кислота (HA), фактор дифференцировки роста-15 (GDF-15), моноцитарный хемотаксический белок-1 (MCP-1), протеин-1 внеклеточного матрикса (ECM1), а также индексы APRI (Aspartate aminotransferase-to-platelet ratio index) и FIB-4 (Fibrosis-4 index). Однако к настоящему времени в литературе число публикаций с результатами использования данного диагностического комплекса в педиатрической практике остается ограниченным.

Цель исследования — оценка диагностической ценности прямых серологических биомаркеров (COL1, COL3, HA, GDF-15, MCP-1, ECM1) в сочетании с индексами APRI и FIB-4 для малоинвазивной стратификации стадий ФП у детей.

Материалы и методы. В исследование были включены 108 пациентов в возрасте от 2 лет 4 мес до 17 лет 11 мес (медиана возраста составила 9,9 [6,9; 15,9] лет) с хроническими болезнями печени различной этиологии, из них 51 — с криптогенным ФП, 19 — с болезнями накопления гликогена, 14 — с аутоиммунным гепатитом, 14 — c первичным склерозирующим холангитом, 6 — с болезнью Вильсона – Коновалова, 2 — с прогрессирующим семейным внутрипеченочным холестазом, 1 — с гликогенной гепатопатией в рамках синдрома Мориака, 1 — с болезнью Кароли. Всем детям для определения стадии ФП проводили двумерную эластографию сдвиговой волной (ДЭСВ), оценку сывороточных концентраций прямых биомаркеров ФП in vitro: GDF-15 (пг/мл); COL1 (нг/мл); COL3 (нг/мл); ECM1 (пг/мл) методом твердофазного иммуноферментного анализа (ИФА) типа «сэндвич» и HA (нг/мл) методом общего твердофазного ИФА. Дополнительно был произведен расчет индексов APRI и FIB-4.

Результаты. Концентрации HA, GDF-15, ECM1 в сыворотке крови статистически значимо возрастали по мере прогрессирования ФП (p < 0,001 для всех показателей). Получены данные о статистически значимых различиях концентраций COL1 (p < 0,001) и COL3 (p = 0,001) при разграничении ранних изменений печеночной паренхимы (стадии F0–F1). При определении пороговых значений HA в зависимости от стадии ФП выявлены высокие показатели чувствительности (> 90%) и специфичности (> 94,6%) при дифференциации выраженных структурных изменений печени от ранних стадий фиброза. При разграничении стадии F4 от F0 по уровню GDF-15 достигнуты 100% чувствительность и 100% специфичность, по уровню ECM1 — чувствительность 81,8% и специфичность 90,6%. Наилучшие показатели чувствительности (70,3%) и специфичности (69,4%) для COL3 отмечены при разграничении стадий F0 от F1. Расчетные индексы FIB-4 и APRI продемонстрировали значимое увеличение медианы значений у пациентов на продвинутых стадиях ФП: F4 от F0–F3 (р < 0,05) и F4 от F0–F2 (р < 0,011) соответственно.

Заключение. Сывороточные концентрации HA, GDF-15, ECM1, а также значения расчетных индексов APRI и FIB4 демонстрируют однонаправленную динамику, увеличиваясь по мере нарастания степени ФП у детей. При этом концентрации COL1 и COL3, напротив, снижаются уже на стадии формирования минимального фиброза и остаются низкими по мере прогрессирования болезни при сравнении со стадией F0. Представленный инструментально-лабораторный комплекс может рассматриваться как перспективный малоинвазивный диагностический инструмент для стратификации стадий ФП у детей.

1. Moudgil V, Bansal S, Iyer KR. Liver fibrosis in children: a comprehensive review of mechanisms, diagnosis, and therapy. World J Gastroenterol. 2022;28(38):5323–5343. doi: https://doi.org/10.3748/wjg.v28.i38.5323

2. Sergi CM. The pediatric medical liver biopsy: indications, procedures, and histopathology. Expert Rev Gastroenterol Hepatol. 2026;20(1):39–56. doi: https://doi.org/10.1080/17474124.2025.2607575

3. Wai CT, Greenson JK, Fontana RJ, et al. A simple noninvasive index can predict both significant fibrosis and cirrhosis in patients with chronic hepatitis C. Hepatology. 2003;38(2):518–526. doi: https://doi.org/10.1053/jhep.2003.50346

4. Amernia B, Moosavy SH, Banookh F, Zoghi G. FIB-4, APRI, and AST/ALT ratio compared to FibroScan for the assessment of hepatic fibrosis in patients with non-alcoholic fatty liver disease in Bandar Abbas, Iran. BMC Gastroenterol. 2021;21(1):453. doi: https://doi.org/10.1186/s12876-021-02038-3

5. Фатуллаев С.Т., Сурков А.Н., Гордеева О.Б. и др. Оценка выраженности печеночного фиброза у детей на основе прямых биомаркеров: неинвазивный подход // Педиатрическая фармакология. — 2025. — Т. 22. — № 6. — С. 663–671. — doi: https://doi.org/10.15690/pf.v22i6.2964

6. Дворяковский И.В., Ивлева С.А., Дворяковская Г.М. и др. Современные технологии ультразвуковой диагностики цирроза при хронических болезнях печени у детей // Российский педиатрический журнал. — 2016. — Т. 19. — № 4. — С. 202–208. — doi: https://doi.org/10.18821/1560-9561-2016-19(4)202-208

7. Дворяковская Г.М., Симонова О.И., Ивлева С.А. и др. Количественная ультразвуковая оценка фиброза печени у детей с муковисцидозом // Российский журнал гастроэнтерологии, гепатологии, колопроктологии. — 2014. — Т. 24. — № 2. — С. 36–42.

8. Сурков А.Н., Смирнов И.Е., Кучеренко А.Г. и др. Взаимосвязи сывороточных маркеров фиброзирования с изменениями структурно-функционального состояния печени у детей // Российский педиатрический журнал. — 2010. — Т. 13. — № 2. — С. 28–31.

9. Кулебина Е.А., Сурков А.Н. Прогресс неинвазивной диагностики фиброза печени: обзор современных лабораторных методик // Медицинский совет. — 2020. — № 11. — С. 224–232. — doi: https://doi.org/10.21518/2079-701X-2020-11-224-232

10. Кулебина Е.А., Сурков А.Н., Усольцева О.В. Неинвазивная диагностика фиброза печени: возможности инструментальных методик на современном этапе // РМЖ. Медицинское обозрение. — 2020. — Т. 4. — № 5. — С. 297–301. — doi: https://doi.org/10.32364/2587-6821-2020-4-5-297-301

11. Кулебина Е.А., Сурков А.Н., Алябьева Н.М. и др. Изменения сывороточных концентраций прямых биомаркеров фиброзирования при хронических болезнях печени у детей // Педиатрия. Журнал им. Г.Н. Сперанского. — 2021. — Т. 100. — № 2. — С. 112–118. — doi: https://doi.org/10.24110/0031403X-2021-100-2-112-118

12. Rojano-Alfonso C, López-Vicario C, Romero-Grimaldo B, et al. Hyaluronic Acid in Liver Fibrosis: Role in Inflammation, Tissue Remodeling, and Disease Progression. Int J Mol Sci. 2025;26(20):10139. doi: https://doi.org/10.3390/ijms262010139

13. Yu F, Liu Z, Feng J, et al. Hyaluronic acid modified extracellular vesicles targeting hepatic stellate cells to attenuate hepatic fibrosis. Eur J Pharm Sci. 2024;198:106783. doi: https://doi.org/10.1016/j.ejps.2024.106783

14. Fitzpatrick E, Mitry RR, Quaglia A, et al. Hyaluronic acid predicts hepatic fibrosis in children with nonalcoholic fatty liver disease. Transl Res. 2010;156(4):229–234. doi: https://doi.org/10.1016/j.trsl.2010.05.008

15. Li Y, Zhang J, Chen S, et al. Growth differentiation factor 15: Emerging role in liver diseases. Cytokine. 2024;182:156727. doi: https://doi.org/10.1016/j.cyto.2024.156727

16. Manganas K, Delicou S, Hadziyannis E, et al. Growth differentiation factor-15 as a non-invasive biomarker of liver fibrosis in sickle cell disease. Int J Hematol. 2025;122(5):637–646. doi: https://doi.org/10.1007/s12185-025-04035-8

17. Queck A, Bode H, Uschner FE, et al. Systemic MCP1 Levels Derive Mainly From Injured Liver and Are Associated With Complications in Cirrhosis. Front Immunol. 2020;11:354. doi: https://doi.org/10.3389/fimmu.2020.00354

18. Udomsinprasert W, Ungsudechachai T, Vejchapipat P, et al. Systemic cytokine profiles in biliary atresia. PLoS One. 2022;17(4):e0267363. doi: https://doi.org/10.1371/journal.pone.0267363

19. Link F, Li Y, Zhao J, et al. ECM1 attenuates hepatic fibrosis by interfering with mediators of latent TGF-β1 activation. Gut. 2025; 74(3):424–439. doi: https://doi.org/10.1136/gutjnl-2024-333213

20. Liu L, Zhang D, Fan R, et al. Serum ECM1 is a promising biomarker for staging and monitoring fibrosis in patients with chronic hepatitis B. Sci China Life Sci. 2025;68(2):431–440. doi: https://doi.org/10.1007/s11427-024-2691-0

21. Sterling RK, Lissen E, Clumeck N, et al. Development of a simple noninvasive index to predict significant fibrosis in patients with HIV/HCV coinfection. Hepatology. 2006;43(6):1317–1325. doi: https://doi.org/10.1002/hep.21178

22. Parikh ND, Mehta M, Tapper EB. FIB-4 and APRI for cirrhosis detection in a privately insured national cohort. JHEP Rep. 2023;6(1):100925. doi: https://doi.org/10.1016/j.jhepr.2023.100925

23. Alkhouri N, De Vito R, Alisi A, et al. The evaluation of hepatic fibrosis scores in children with nonalcoholic fatty liver disease. Dig Dis Sci. 2015;60(5):1440–1447. doi: https://doi.org/10.1007/S10620-014-3494-7

24. Leung DH, Khan M, Minard CG, et al. Aspartate aminotransferase to platelet ratio and fibrosis-4 as biomarkers in biopsy-validated pediatric cystic fibrosis liver disease. Hepatology. 2015;62(5):1576– 1583. doi: https://doi.org/10.1002/hep.28016

25. Lyu H, Ye Y, Wang B. FIB-4 and APRI scores for progressive liver fibrosis diagnosis in children with biliary atresia. Front Pediatr. 2024;11:1286400. doi: https://doi.org/10.3389/fped.2023.1286400

26. Bithi N, Panda S, Dowlin MD, Devaraj S. Assessment of noninvasive fibrosis scoring systems in pediatric MASLD: A retrospective comparison across healthy, MASLD, and biopsy-staged groups. Clin Chim Acta. 2026;586:120905. doi: https://doi.org/10.1016/j.cca.2026.120905