Фатуллаев Садиг Талех оглы - врач-гастроэнтеролог отделения гастроэнтерологии для детей Стационара для детей, лаборант-исследователь отдела научных основ детской гастроэнтерологии, гепатологии и метаболических нарушений НИИ педиатрии и охраны здоровья детей НКЦ №2 ФГБНУ «РНЦХ им. акад. Б.В. Петровского».
117593, Москва, Литовский бул., д. 1А, тел.: +7 (916) 888-49-45
MD.
1А, Litovskij boulevard, Moscow, 117593, +7 (916) 888-49-45
Сурков Андрей Николаевич - д.м.н.
Москва
MD, PhD.
Moscow
Гордеева Ольга Борисовна - к.м.н.
Москва
MD, PhD.
Moscow
Котикова Кира Игоревна
Москва
MD.
Moscow
Бессонов Евгений Евгеньевич
Москва
MD.
Moscow
Джгаркава Ирине
Москва
Джгаркава Ирине
Moscow
Изотова Наталья Александровна
Москва
MD.
Moscow
Доброток Альбина Витальевна
Москва
MD.
Moscow
Гусейнова Альбина Джейхуновна - студентка.
Москва
Student.
Moscow
Намазова-Баранова Лейла Сеймуровна - д.м.н., профессор, академик РАН
Москва, Шэньчжэнь
MD, PhD, Professor, Academician of the RAS.
Moscow, Shenzhen
Актуальность. За последние годы существенно расширена доказательная база по современным методам оценки фиброза печени (ФП) с использованием серологических биомаркеров и расчетных индексов. К наиболее перспективным маркерам относятся коллагены I и III типов (COL1, COL3), гиалуроновая кислота (HA), фактор дифференцировки роста-15 (GDF-15), моноцитарный хемотаксический белок-1 (MCP-1), протеин-1 внеклеточного матрикса (ECM1), а также индексы APRI (Aspartate aminotransferase-to-platelet ratio index) и FIB-4 (Fibrosis-4 index). Однако к настоящему времени в литературе число публикаций с результатами использования данного диагностического комплекса в педиатрической практике остается ограниченным.
Цель исследования — оценка диагностической ценности прямых серологических биомаркеров (COL1, COL3, HA, GDF-15, MCP-1, ECM1) в сочетании с индексами APRI и FIB-4 для малоинвазивной стратификации стадий ФП у детей.
Материалы и методы. В исследование были включены 108 пациентов в возрасте от 2 лет 4 мес до 17 лет 11 мес (медиана возраста составила 9,9 [6,9; 15,9] лет) с хроническими болезнями печени различной этиологии, из них 51 — с криптогенным ФП, 19 — с болезнями накопления гликогена, 14 — с аутоиммунным гепатитом, 14 — c первичным склерозирующим холангитом, 6 — с болезнью Вильсона – Коновалова, 2 — с прогрессирующим семейным внутрипеченочным холестазом, 1 — с гликогенной гепатопатией в рамках синдрома Мориака, 1 — с болезнью Кароли. Всем детям для определения стадии ФП проводили двумерную эластографию сдвиговой волной (ДЭСВ), оценку сывороточных концентраций прямых биомаркеров ФП in vitro: GDF-15 (пг/мл); COL1 (нг/мл); COL3 (нг/мл); ECM1 (пг/мл) методом твердофазного иммуноферментного анализа (ИФА) типа «сэндвич» и HA (нг/мл) методом общего твердофазного ИФА. Дополнительно был произведен расчет индексов APRI и FIB-4.
Результаты. Концентрации HA, GDF-15, ECM1 в сыворотке крови статистически значимо возрастали по мере прогрессирования ФП (p < 0,001 для всех показателей). Получены данные о статистически значимых различиях концентраций COL1 (p < 0,001) и COL3 (p = 0,001) при разграничении ранних изменений печеночной паренхимы (стадии F0–F1). При определении пороговых значений HA в зависимости от стадии ФП выявлены высокие показатели чувствительности (> 90%) и специфичности (> 94,6%) при дифференциации выраженных структурных изменений печени от ранних стадий фиброза. При разграничении стадии F4 от F0 по уровню GDF-15 достигнуты 100% чувствительность и 100% специфичность, по уровню ECM1 — чувствительность 81,8% и специфичность 90,6%. Наилучшие показатели чувствительности (70,3%) и специфичности (69,4%) для COL3 отмечены при разграничении стадий F0 от F1. Расчетные индексы FIB-4 и APRI продемонстрировали значимое увеличение медианы значений у пациентов на продвинутых стадиях ФП: F4 от F0–F3 (р < 0,05) и F4 от F0–F2 (р < 0,011) соответственно.
Заключение. Сывороточные концентрации HA, GDF-15, ECM1, а также значения расчетных индексов APRI и FIB4 демонстрируют однонаправленную динамику, увеличиваясь по мере нарастания степени ФП у детей. При этом концентрации COL1 и COL3, напротив, снижаются уже на стадии формирования минимального фиброза и остаются низкими по мере прогрессирования болезни при сравнении со стадией F0. Представленный инструментально-лабораторный комплекс может рассматриваться как перспективный малоинвазивный диагностический инструмент для стратификации стадий ФП у детей.
Background. Recently, the evidence base for modern methods of assessing liver fibrosis (LF) using serological biomarkers and calculated indices has been significantly expanded. The most promising markers include collagens of types I and III (COL1, COL3), hyaluronic acid (HA), growth differentiation factor-15 (GDF-15), monocyte chemotactic protein-1 (MCP-1), extracellular matrix protein-1 (ECM1), as well as APRI indices (Aspartate aminotransferase-to-platelet ratio index) and FIB-4 (Fibrosis-4 index). However, now the number of publications with the results of using this diagnostic complex in pediatric practice remains limited. Objective.
The aim of the study is to evaluate the diagnostic value of direct serological biomarkers (COL1, COL3, HA, GDF-15, MCP-1, ECM1) in combination with the APRI and FIB-4 indices for minimally invasive stratification of LF stages in children.
Methods. The study included 108 patients aged 2 years 4 months to 17 years 11 months (median age — 9.9 [6.9; 15.9] years) with chronic liver diseases of various etiologies, 51 of them with cryptogenic LF, 19 with glycogen storage diseases, 14 with autoimmune hepatitis, 14 with primary sclerosing cholangitis, 6 with Wilson disease, 2 with progressive familial intrahepatic cholestasis, 1 with glycogenic hepatopathy in the framework of Mauriac’s syndrome, 1 with Caroli disease. To determine the stage of LF, all children underwent two-dimensional shear-wave elasticity imaging (DSWE), evaluation of serum concentrations of direct LF biomarkers in vitro: GDF-15 (pg/mL); COL1 (ng/ml); COL3 (ng/ml); ECM1 (pg/mL) by Sandwich ELISA (enzyme-linked immunosorbent assay), and HA (ng/ml) by the method of general ELISA. Additionally, the APRI and FIB-4 indices were calculated.
Results. Concentrations of HA, GDF-15, and ECM1 in blood serum increased statistically significantly as LF progressed (p < 0.001 for all indicators). Data on statistically significant differences in COL1 (p < 0.001) and COL3 (p = 0.001) concentrations were obtained when distinguishing between early changes in hepatic parenchyma (stages F0–F1). When determining the threshold values of HA depending on the stage of LF, high sensitivity (> 90%) and specificity (> 94.6%) were found in differentiating pronounced structural changes in the liver from the early stages of fibrosis. When differentiating the F4 stage from F0, 100% sensitivity and 100% specificity were achieved at the GDF-15 level, 81.8% sensitivity and 90.6% specificity at the ECM1 level. The best indicators of sensitivity (70.3%) and specificity (69.4%) for COL3 were noted when distinguishing stages F0 from F1. The calculated FIB-4 and APRI indices demonstrated a significant increase in the median values in patients at late stages of LF: F4 from F0–F3 (p < 0.05) and F4 from F0–F2 (p < 0.011), respectively.
Conclusion. The serum concentrations of HA, GDF-15, ECM1, as well as the values of the calculated APRI and FIB-4 indices demonstrate unidirectional dynamics, increasing as the degree of LF in children increases. On the contrary, the concentrations of COL1 and COL3 decrease in this case at the stage of minimal fibrosis formation and remain low as the disease progresses compared with the F0 stage. The presented instrumental and laboratory complex can be considered as a promising minimally invasive diagnostic tool for stratification of LF stages in children.
The authors declare that there are no conflicts of interest present.