Содержание нейроспецифических пептидов, маркеров нейромессенджера и нейрорецептора в сыворотке крови детей с вариативными сенсорными расстройствами, легкими когнитивными нарушениями и другой нейропатологией

Обоснование. В последние десятилетия активно исследуются вклад недавно открытых нейроспецифических пептидов в патогенез ряда острых и прогрессирующих заболеваний нервной системы, их нейропротективные свойства и возможности их использования для маркирования течения и прогноза некоторых заболеваний. При этом нейроспецифические пептиды почти не изучаются при хронических резидуальных состояниях. В нашем исследовании мы использовали определение уровней нейроспецифических пептидов и некоторых других маркеров для достижения понимания генеральных нейрофизиологических тенденций при врожденной и приобретенной хронической непрогрессирующей патологии мозга на основании подбора соответствующих групп — объектов исследования. Цель исследования — изучить закономерности распределения комплекса нейроспецифических пептидов, маркеров нейромессенджера и нейрорецептора в сыворотке крови детей с различными патогенетическими вариантами хронической нейропатологии. Методы. В исследование были включены дети с различной патологией в возрасте от 3 до 16 лет. Выборка была поделена на группы по типу патологии: отсутствие сенсорных и неврологических нарушений, врожденный сенсорный дефицит вследствие мутации генов, экспрессируемых и не экспрессируемых в мозге, рано приобретенный сенсорный дефицит полиэтиологической природы, врожденные легкие и тяжелые органические нарушения функций центральной нервной системы (ЦНС) в резидуальной стадии без исходного сенсорного дефицита, приобретенные функциональные расстройства ЦНС без исходного органического дефекта и сенсорного дефицита. В батарею измеряемых лабораторно в крови нейрофизиологических компонентов включили фактор роста нервов, нейротрофический фактор мозга, нейротрофин-3, нейротрофин-4, нейрегулин-1-бета-1, бета-секретазу, сиртуин-1, синаптофизин, нейрональную синтазу оксида азота и антитела к глутаматному рецептору NR2. Также оценивались параметры когнитивной деятельности, зрения, обоняния и слухового восприятия. Результаты. В исследование включены 274 участника. Установлено, что нейропептиды и маркеры показали вариативную степень и широту по групповому спектру отличий от нормы. Наиболее изменчивой в обследуемой выборке показала себя NO-синтаза, также часто различались уровни обоих нейротрофинов, бета-секретазы и маркера рецептора глутамата. При любых дефицитах зрения с большой достоверностью был повышен уровень NO-синтазы (р < 0,001). При всех патологических состояниях активировались пептиды нейропластичности — бета-секретаза, нейротрофины-3 и -4. При легких органических поражениях ЦНС (легкие когнитивные нарушения) специфично активировались фактор роста нервов и мозговой нейротрофический фактор, а при врожденных генетически детерминированных зрительных дефицитах специфично активировался нейрегулин. При тяжелых поражениях ЦНС специфической активации нейропептидов не определялось, а уровень NO-синтазы демонстрировал тенденцию к снижению по сравнению с нормой. Заключение. Результаты исследования позволяют предположить, что при всех типах раннего слабовидения происходит повышенная напряженность физиологической нейрональной деятельности, а при неорганических неврологических функциональных расстройствах — преимущественно повышение физиологической синаптической активности. При всех дефицитах зрения активированы процессы общей нейропластичности, но более специфические и изученные из них активируются при легких органических поражениях ЦНС, при тяжелых же органических поражениях ЦНС процессы нейропластичности недостаточно активны, вероятно, вследствие ограниченности нейрональных и синаптических ресурсов.

1. Krägeloh-Mann I. Imaging of early brain injury and cortical plasticity. Exp Neurol. 2004;190 Suppl 1:S84–S90. https://doi.org/10.1016/j.expneurol.2004.05.037

2. Каркашадзе Г.А., Маслова О.И., Намазова-Баранова Л.С. Актуальные проблемы диагностики и лечения легких когнитивных нарушений у детей // Педиатрическая фармакология. — 2011. — Т. 8. — № 5. — С. 37–41.

3. McDouall A, Wassink G, Bennet L, et al. Challenges in developing therapeutic strategies for mild neonatal encephalopathy. Neural Regen Res. 2022;17(2):277–282. https://doi.org/10.4103/1673-5374.317963

4. Khot S, Tirschwell DL. Long-term neurological complications after hypoxic-ischemic encephalopathy. Semin Neurol. 2006;26(4):422–431. https://doi.org/10.1055/s-2006-948323

5. Dronkers NF, Ivanova MV, Baldo JV. What Do Language Disorders Reveal about Brain-Language Relationships? From Classic Models to Network Approaches. J Int Neuropsychol Soc. 2017;23(9-10):741–754. https://doi.org/10.1017/S1355617717001126

6. Hoogman M, Muetzel R, Guimaraes JP, et al. Brain Imaging of the Cortex in ADHD: A Coordinated Analysis of Large-Scale Clinical and Population-Based Samples. Am J Psychiatry. 2019;176(7):531–542. https://doi.org/10.1176/appi.ajp.2019.18091033

7. Anderson CA, Arciniegas DB. Cognitive sequelae of hypoxic-ischemic brain injury: a review. NeuroRehabilitation. 2010;26(1):47–63. https://doi.org/10.3233/NRE-2010-0535

8. Lu-Emerson C, Khot S. Neurological sequelae of hypoxic-ischemic brain injury. NeuroRehabilitation. 2010;26(1):35–45. https://doi.org/10.3233/NRE-2010-0534

9. Blanco-Kelly F, Tarilonte M, Villamar M, et al. Genetics and epidemiology of aniridia: Updated guidelines for genetic study. Arch Soc Esp Oftalmol (Engl Ed). 2021;96(Suppl 1):4–14. https://doi.org/10.1016/j.oftal.2021.02.002

10. Daruich A, Duncan M, Robert MP, et al. Congenital aniridia beyond black eyes: From phenotype and novel genetic mechanisms to innovative therapeutic approaches. Prog Retin Eye Res. 2022;101133. https://doi.org/10.1016/j.preteyeres.2022.101133

11. Dansault A, David G, Schwartz C, et al. Three new PAX6 mutations including one causing an unusual ophthalmic phenotype associated with neurodevelopmental abnormalities. Mol Vis. 2007;13:511–523.

12. Han CJ, Thurm A, Golden Williams C, et al. Association of brain-derived neurotrophic factor (BDNF) haploinsufficiency with lower adaptive behaviour and reduced cognitive functioning in WAGR/11p13 deletion syndrome. Cortex. 2013;49(10):2700–2710. https://doi.org/10.1016/j.cortex.2013.02.009

13. Xu S, Han JC, Morales A, et al. Characterization of 11p14-p12 deletion in WAGR syndrome by array CGH for identifying genes contributing to mental retardation and autism. Cytogenet Genome Res. 2008;122(2):181–187. https://doi.org/10.1159/000172086

14. Bakker R, Wagstaff PE, Kruijt CC, et al. The retinal pigmentation pathway in human albinism: Not so black and white. Prog Retin Eye Res. 2022;91:101091. https://doi.org/10.1016/j.pretey-eres.2022.101091

15. Neveu MM, Padhy SK, Ramamurthy S, et al. Ophthalmological Manifestations of Oculocutaneous and Ocular Albinism: Current Perspectives. Clin Ophthalmol. 2022;16:1569–1587. https://doi.org/10.2147/OPTH.S329282

16. Wang YM, Lu SY, Zhang XJ, et al. Myopia Genetics and Heredity. Children (Basel). 2022;9(3):382. https://doi.org/10.3390/children9030382

17. Иванов А.Д. Роль NGF и BDNF в регуляции деятельности зрелого мозга // Журнал высшей нервной деятельности им. И.П. Павлова. — 2014. — Т. 64. — № 2. — С. 137–146. — https://doi.org/10.7868/S0044467714020099

18. Fahnestock M. Structure and biosynthesis of nerve growth factor. Curr Top Microbiol Immunol. 1991;165:1-26. https://doi.org/10.1007/978-3-642-75747-1_1

19. Chen WH, Mao CQ, Zhuo LL, Ong JL. Beta-nerve growth factor promotes neurogenesis and angiogenesis during the repair of bone defects. Neural Regen Res. 2015;10(7):1159–1165. https://doi.org/10.4103/1673-5374.160114

20. Furukawa S. Neurotrophins as a therapeutic tool for degenerative neuronal disorders. Rinsho Shinkeigaku. 1993;33(12):1265–1269.

21. Bothwell M. NGF, BDNF, NT3, and NT4. Handb Exp Pharmacol. 2014;220:3–15. https://doi.org/10.1007/978-3-642-45106-5_1

22. Leal G, Comprido D, Duarte CB. BDNF-induced local protein synthesis and synaptic plasticity. Neuropharmacology. 2014;76 Pt C:639–656. https://doi.org/10.1016/j.neuropharm.2013.04.005

23. Bernd P. The role of neurotrophins during early development. Gene Expr. 2008;14(4):241–250. https://doi.org/10.3727/105221608786883799

24. Zhu G, Sun C, Liu W. Effects of neurotrophin-3 on the differentiation of neural stem cells into neurons and oligodendrocytes. Neural Regen Res. 2012;7(19):1483–1487. https://doi.org/10.3969/j.issn.1673-5374.2012.19.006

25. Omar NA, Kumar J, Teoh SL. Neurotrophin-3 and neurotrophin-4: The unsung heroes that lies behind the meninges. Neuropeptides. 2022;92:102226. https://doi.org/10.1016/j.npep.2022.102226

26. Wu L, Walas SJ, Leung W, et al. Neuregulin-1 and Neurovascular Protection. In: Brain Neurotrauma: Molecular, Neuropsychological, and Rehabilitation Aspects. Kobeissy FH, ed. Boca Raton (FL): CRC Press/Taylor & Francis; 2015. Ch. 39.

27. Talmage DA. Mechanisms of neuregulin action. Novartis Found Symp. 2008;289:74–84; discussion 84–93. https://doi.org/10.1002/9780470751251.ch6

28. Newbern J, Birchmeier C. Nrg1/ErbB signaling networks in Schwann cell development and myelination. Semin Cell Dev Biol. 2010;21(9):922–928. https://doi.org/10.1016/j.semcdb.2010.08.008

29. Kataria H, Alizadeh A, Karimi-Abdolrezaee S. Neuregulin-1/ErbB network: An emerging modulator of nervous system injury and repair. Prog Neurobiol. 2019;180:101643. https://doi.org/10.1016/j.pneurobio.2019

30. Fleck D, Garratt AN, Haass C, Willem M. BACE1 dependent neuregulin processing: review. Curr Alzheimer Res. 2012;9(2):178–183. https://doi.org/10.2174/156720512799361637

31. Willem M, Lammich S, Haass C. Function, regulation and therapeutic properties of beta-secretase (BACE1). Semin Cell Dev Biol. 2009;20(2):175–182. https://doi.org/10.1016/j.semcdb.2009.01.003

32. Hampel H, Vassar R, De Strooper B, et al. The β-Secretase BACE1 in Alzheimer’s Disease. Biol Psychiatry. 2021;89(8):745–756. https://doi.org/10.1016/j.biopsych.2020.02.001

33. McDade E, Voytyuk I, Aisen P, et al. The case for low-level BACE1 inhibition for the prevention of Alzheimer disease. Nat Rev Neurol. 2021;17(11):703–714. https://doi.org/10.1038/s41582-021-00545-1

34. Kwon SE, Chapman ER. Synaptophysin regulates the kinetics of synaptic vesicle endocytosis in central neurons. Neuron. 2011;70(5):847–854. https://doi.org/10.1016/j.neuron.2011.04.001

35. Cousin MA. Synaptophysin-dependent synaptobrevin-2 trafficking at the presynapse-Mechanism and function. J Neurochem. 2021;159(1):78–89. https://doi.org/10.1111/jnc.15499

36. Qi C, Luo LD, Feng I, Ma S. Molecular mechanisms of synaptogenesis. Front Synaptic Neurosci. 2022;14:939793. https://doi.org/10.3389/fnsyn.2022.939793

37. Nogueiras R, Habegger KM, Chaudhary N, et al. Sirtuin 1 and sirtuin 3: physiological modulators of metabolism. Physiol Rev. 2012;92(3):1479–1514. https://doi.org/10.1152/phys-rev.00022.2011

38. Packer M. Cardioprotective Effects of Sirtuin-1 and Its Downstream Effectors: Potential Role in Mediating the Heart Failure Benefits of SGLT2 (Sodium-Glucose Cotransporter 2) Inhibitors. Circ Heart Fail. 2020;13(9):e007197. https://doi.org/10.1161/CIRCHEARTFAILURE.120.007197

39. Lu CL, Liao MT, Hou YC, et al. Sirtuin-1 and Its Relevance in Vascular Calcification. Int J Mol Sci. 2020;21(5):1593. https://doi.org/10.3390/ijms21051593

40. Wang W, Sun W, Cheng Y, et al. Role of sirtuin-1 in diabetic nephropathy. J Mol Med (Berl). 2019;97(3):291–309. https://doi.org/10.1007/s00109-019-01743-7

41. Freudenberg F, Alttoa A, Reif A. Neuronal nitric oxide synthase (NOS1) and its adaptor, NOS1AP, as a genetic risk factors for psychiatric disorders. Genes Brain Behav. 2015;14(1):46–63. https://doi.org/10.1111/gbb.12193

42. Hardingham N, Dachtler J, Fox K. The role of nitric oxide in pre-synaptic plasticity and homeostasis. Front Cell Neurosci. 2013;7:190. https://doi.org/10.3389/fncel.2013.00190

43. Nasyrova RF, Moskaleva PV, Vaiman EE, et al. Genetic Factors of Nitric Oxide’s System in Psychoneurologic Disorders. Int J Mol Sci. 2020;21(5):1604. https://doi.org/10.3390/ijms21051604

44. Ahmed SSSJ, Akram Husain RS, Suresh Kumar, Ramakrishnan V. Association Between NOS1 Gene Polymorphisms and Schizophrenia in Asian and Caucasian Populations: A Meta-Analysis. Neuromolecular Med. 2017;19(2-3):452–461. https://doi.org/10.1007/s12017-017-8460-z

45. Gao SF, Qi XR, Zhao J, et al. Decreased NOS1 expression in the anterior cingulate cortex in depression. Cereb Cortex. 2013;23(12):2956–2964. https://doi.org/10.1093/cercor/bhs285

46. Bruenig D, Morris CP, Mehta D, et al. Nitric oxide pathway genes (NOS1AP and NOS1) are involved in PTSD severity, depression, anxiety, stress and resilience. Gene. 2017;625:42–48. https://doi.org/10.1016/j.gene.2017.04.048

47. Bonvicini C, Faraone SV, Scassellati C. Common and specific genes and peripheral biomarkers in children and adults with attentiondeficit/hyperactivity disorder. World J Biol Psychiatry. 2018;19(2):80–100. https://doi.org/10.1080/15622975.2017.1282175

48. Wang J, Jin L, Zhu Y, et al. Research progress in NOS1AP in neurological and psychiatric diseases. Brain Res Bull. 2016;125:99–105. https://doi.org/10.1016/j.brainresbull.2016.05.014

49. Hawi Z, Cummins TD, Tong J, et al. The molecular genetic architecture of attention deficit hyperactivity disorder. Mol Psychiatry. 2015;20(3):289–297. https://doi.org/10.1038/mp.2014.183

50. Добрынина Л.А., Кротенкова М.В., Калашникова Л.А. и др. Роль антител к NR2-субъединице глутаматных рецепторов как маркеров ишемического поражения при церебральной микроангиопатии (болезни мелких сосудов) // Журнал неврологии и психиатрии им. C.C. Корсакова. — 2019. — Т. 119. — № 5–2. С. 396–397.

51. Савченко О.А., Павлинова Е.Б. Отдаленные неврологические исходы у недоношенных детей при эксайтотоксическом повреждении головного мозга // Журнал неврологии и психиатрии им. C.C. Корсакова. — 2022. — Т. 122. — № 9-2. — С. 37–41. — https://doi.org/10.17116/jnevro202212209237

52. Правдухина Г.П., Скоромец А.П. Динамика психомоторного развития и уровня аутоантител к рецепторам глутамата у детей с перинатальным гипоксически-ишемическим поражением ЦНС. Нейрохирургия и неврология детского возраста. — 2013. — № 1. — С. 35–39.

53. Сорокина Е.Г., Семенова Ж.Б., Базарная Н.А. и др. Аутоантитела к глутаматным рецепторам и продуктам метаболизма оксида азота в сыворотке крови детей в остром периоде черепно-мозговой травмы // Журнал неврологии и психиатрии им. С.С. Корсакова. — 2008. — Т. 108. — № 3. — С. 67–72.

54. Dalmau J. Gleichman AJ. Hughes EG, et al. Anti-NMDA-receptor encephalitis: case series and analysis of the effects of antibodies. Lancet Neurol. 2008;7(12):1091–1098. https://doi.org/10.1016/S1474-4422(08)70224-2

55. Говорин Н.В., Васильева А.И. К вопросу объективизации оценки эффективности лечения больных в клинике первого психотического эпизода // Сибирский вестник психиатрии и наркологии. — 2011. — № 2. — С. 82–85.

56. Levite M, Ganor Y. Autoantibodies to glutamate receptors can damage the brain in epilepsy, systemic lupus erythematosus and encephalitis. Expert Rev Neurother. 2008;8(7):1141–1160. https://doi.org/10.1586/14737175.8.7.1141

57. Середенин С.Б., Поварнина П.Ю., Гудашева Т.А. Экспериментальная оценка терапевтического окна нейропротективной активности препарата ГК-2, низкомолекулярного миметика фактора роста нервов // Журнал неврологии и психиатрии им. C.C. Корсакова. — 2018. — Т. 118. — № 7. —С. 49–53. — https://doi.org/10.17116/jnevro20181187149

58. Патент № 2126265 Российская Федерация, МПК A61K 9/08, A61K 9/00, A61K 9/14, A61K 9/19, A61K 38/18, A61K 38/22, A61K 47/00, A61K 47/02, A61K 47/12, A61K 47/26, A61K 47/42, A61P 25/28. Фармацевтические композиции с фактором роста нерва: № 96105951/14: заявл. 16.08.1994: опубл. 20.02.1999 / Кнепп В.М., Лидгейт Д.М., Маскивич Р., Гу Л. — 17 с.

59. Курахмаева К.Б. Экспериментальное изучение противопаркинсонического действия фактора роста нервов, сорбированного на поли(бутил)цианоакрилатных наночастицах: автореф. дис. … канд. биол. наук. — М.; 2009.

60. Бакаева Л.М. Влияние нейротрофического фактора головного мозга (BDNF) на состояние сетчатки в эксперименте: автореф. дис. … канд. мед. наук. — М.; 2010.

61. Cervellati C, Valacchi G, Zuliani G. BACE1: from biomarker to Alzheimer’s disease therapeutical target. Aging (Albany NY). 2021; 13(9):12299–12300. https://doi.org/10.18632/aging.203064

62. Hallak JEC, Maia-de-Oliveira JP, Abrao J, et al. Rapid improvement of acute schizophrenia symptoms after intravenous sodium nitroprusside. JAMA Psychiatry. 2013;70(7):668–676. https://doi.org/10.1001/jamapsychiatry.2013.1292

63. Wass C, Klamer D, Katsarogiannis E, et al. L-lysine as adjunctive treatment in patients with schizophrenia: a single-blinded, randomized, cross-over pilot study. BMC Med. 2011;9:40. https://doi.org/10.1186/1741-7015-9-40

64. Филимоненко Ю.В., Тимофеев В.И. Тест Векслера, диагностика структуры интеллекта (детский вариант): методическое руководство. — СПб.: Иматон; 2012. — 106 с.

65. Пашков А.В., Наумова И.В., Зеленкова И.В. Методы исследования слуха у детей. — М.: ПедиатрЪ; 2020. — 40 с.

66. Патент № 2770290 Российская Федерация, МПК A01B 5/08, G01N 33/497, A61J 1/06. Способ оценки порога обоняния у детей: № 2021118701: заявл. 28.06.2021: опубл. 15.04.2022 / Каркашадзе Г.А., Намазова-Баранова Л.С., Вишнева Е.А. и др. — 19 с.

67. Namazova-Baranova L, Karkashadze G, Zelenkova IV, et al. A non-randomized comparative study of olfactory and gustatory functions in children who recovered from COVID-19 (1-year follow-up). Front Pediatr. 2022;10:919061. https://doi.org/10.3389/fped.2022.919061

68. Болдырев А.А., Брюшкова Е.А., Владыченская Е.А. NMDA-рецепторы в клетках иммунной системы // Биохимия. — 2012. — Т. 77. — № 2. — С. 160–168.

69. Taylor HA, Przemylska L, Clavane EM, Meakin PJ. BACE1: More than just a β-secretase. Obes Rev. 2022l;23(7):e13430. https://doi.org/10.1111/obr.13430

70. Базарный В.В., Вольхина С.А., Ахманаева Е.Ю., Ковтун О.П. Сывороточные биомаркеры в диагностике гипоксически-ишемического поражения центральной нервной системы у детей // Клиническая лабораторная диагностика. — 2016. — Т. 61. — № 5. — С. 283–285. — https://doi.org/10.18821/0869-2084-2016-61-5-283-285

71. Панова М.С., Панченко А.С., Зиганшин А.М., Мудров В.А. Лабораторная диагностика нейроповреждения у детей первого года жизни // Лечение и профилактика. — 2022. — Т. 12. — № 1. — С. 13–20.

72. Михаленко И.В., Михалев Е.В. Оценка нервно-психического развития недоношенных новорожденных с гипоксическим поражением центральной нервной системы // Вестник Российской академии медицинских наук. — 2013. — Т. 68. — № 11. — С. 49–53.

73. Красноруцкая О.Н., Бугримов Д.Ю., Зуйкова А.А. и др. Фактор роста нервов — диагностический маркер степени выраженности неврологического дефицита у детей // Современные проблемы науки и образования. — 2016. — № 5. — С. 57.

74. Краснолобова С.А. Аутоантитела к фактору роста нервов при нарушениях развития нервной системы (в эксперименте и клинике): автореф. дис. ... канд. биол. наук. — М.; 2005.

75. Соколова М.Г. Нейротрофины — маркеры репаративнодеструктивного процесса в ЦНС у детей, больных детским цереберальным параличом // Вестник Северо-Западного государственного медицинского университета им. И.И. Мечникова. — 2015. — Т. 7. — № 1. — С. 93–96.