Ассоциация вариантов генов плазменного (FGB -455 G>A (rs1800790), F2 20210 G>A (rs1799963), F5 1691 G>A (rs6025), F7 10976 G>A (rs6046), F13 G>T (rs5985)), тромбоцитарного (ITGA2 807 C>T (rs1126643), ITGB3 1565 T>C (rs5918)), фибринолитического (PAI-1 -675 5G>4G (rs1799889)) звеньев гемостаза с артериальными или венозными тромбозами у новорожденных: исследование «случай-контроль»

Обоснование. Тяжесть клинического течения тромбозов у новорожденных детей, обусловливающая неблагоприятный прогноз для жизни, исходы в виде инвалидизации и стойких нарушений функций органов диктуют необходимость дальнейшего поиска и изучения предикторов тромботических состояний с целью предупреждения их развития. Цель исследования — провести анализ частоты вариантов генов плазменного, тромбоцитарного, фибринолитического звеньев гемостаза и определить их роль в развитии тромбозов у новорожденных детей. Методы. В исследование было включено 46 доношенных новорожденных с тромбозами различной локализации, составивших группу «случаи». Критериями включения являлись возраст ребенка 28 и менее суток жизни, гестационный срок более 37 нед, информированное согласие на участие в исследовании. В контрольную группу включали детей I и II групп здоровья. Диагностика тромбозов сосудов осуществлялась при помощи инструментальных визуализирующих методов (ультразвуковое исследование сосудов, компьютерная томография, магнитно-резонансная томография). Тромбофильный анамнез, состояние здоровья беременной женщины анализировали по историям развития беременности. Молекулярногенетическое исследование включало определение 8 однонуклеотидных полиморфизмов генов FGB -455 G>A (rs1800790), F2 20210 G>A (rs1799963), F5 1691 G>A (rs6025), F7 10976 G>A (rs6046), F13 G>T (rs5985), ITGA2 807 C>T (rs1126643), ITGB3 1565 T>C (rs5918), PAI-1 -675 5G>4G (rs1799889). Результаты. Установлено, что молекулярно-генетическими предикторами развития тромбозов у новорожденных являются варианты гена фибриногена FGB -455 G/А (АП, %=66), гена ингибитора активатора плазминогена PAI-1 -675 4G/4G (АП, % = 89), ассоциаций генотипов PAI-1 -675 4G/4G +F7 10976 G/G (АП, % = 82), PAI-1 -675 4G/4G + F13 34 G/G (AR, % = 63) PAI-1 -675 4G/4G + F7 10976 G/G + F13 34 G/G (AR, % = 61), и гена интегрина альфа 2 ITGA2 807 T/T (АП, % = 93). «Материнским фактором» развития тромбозов у детей является нарушение маточно-плацентарного кровотока у беременной женщины (АП, % = 66). Заключение. Определена роль и дана количественная оценка вклада в развитие тромбозов у новорожденных вариантов генов плазменного, тромбоцитарного, фибринолитического звеньев гемостаза.

1. Van Ommen CH, Heijboer H, Buller HR, et al. Venous thromboembolism in childhood: a prospective two-year registry in the Netherlands. J Pediatr. 2001;139(5):676–681. doi: 10.1067/mpd.2001.118192.

2. Lee ACW, Li CH, Szeto SC, Ma ESK. Symptomatic venous thromboembolism in Hong Kong Chinese Children. Hong Kong Med J. 2003;9(4):259–262.

3. Monagle P, Adams M, Mahoney M, et al. Outcome of pediatric thromboembolic disease: a report from the Canadian Childhood Thrombophilia Registry. Pediatr Res. 2000;47(6):763–766. doi: 10.1203/00006450-200006000-00013.

4. Williams AN. Childhood stroke — beyond re-inventing the wheel. Eur J Paediatr Neurol. 2000;4(3):103–107. doi: 10.1053/ejpn.2000.0276.

5. Nowak-Gottl U, Duering C, Kempf-Bielack B, Strater R. Thromboembolic diseases in neonates and children. Pathophysiol Haemost Thromb. 2003/2004;33(5–6):269–274.

6. Raffini L, Huang YS, Witmer C, Feudtner C. Dramatic increase in venous thromboembolism in children’s hospitals in the United States from 2001 to 2007. Pediatrics. 2009;124(4):1001–1008. doi: 10.1542/peds.2009-0768.

7. Setty B, O’Brien SH, Kerlin BA. Pediatric venous thromboembolism in the United States: a tertiary care complication of chronic diseases. Pediatr Blood Cancer. 2012;59(2):258–264. doi: 10.1002/pbc.23388.

8. Свирин П.В., Румянцев С.А., Ларина Л.Е., и др. Лечение неонатальных тромбозов: проект клинического протокола // Неонатология: новости, мнения, обучение. — 2013. № 1. — С. 76–84.

9. Макацария А.Д, Бицадзе В.О., Хизроева Д.Х. и др. Тромбопрофилактика у беременных с тромбофилией и тромбозами в анамнезе // Бюллетень Сибирского отделения Российской академии медицинских наук. — 2013. Т. 33. — № 6. С. 99–109.

10. Girolami A, Cosi E, Ferrari S, Girolami B. Prothrombin: Another Clotting Factor After FV That Is Involved Both in Bleeding and Thrombosis. Clin Appl Thromb Hemost. 2018;24(6):845–849. doi: 10.1177/1076029618770741.

11. , , . Lack of Associations Between PAI-1 and FXIII Polymorphisms and Arterial Ischemic Stroke in Children: A Systematic Review and MetaAnalysis. Clin Appl Thromb Hemost. 2019;25:1076029619869500. doi: 10.1177/1076029619869500.

12. Kenet G, Lütkhoff LK, Albisetti M, et al. Impact of Thrombophilia on Risk of Arterial Ischemic Stroke or Cerebral Sinovenous Thrombosis in Neonates and Children A Systematic Review and Meta-Analysis of Observational Studies. Circulation. 2010;121:1838–1847.

13. Jzenberg N, Berroeta C, Philip I, et al. Association of the -92C/G and 807C/T polymorphisms of the alpha2 subunit gene with human platelets alpha2beta1 receptor density. Arterioscler Thromb Vasc Biol. 2005;25(8):1756–1760. doi: 10.1161/01.ATV.0000173308.13054.4f.

14. Румянцев А.Г., Масчан А.А., Жарков П.А., Свирин П.В. Федеральные клинические рекомендации по диагностике, профилактике и лечению тромбозов у детей и подростков. — М.; 2015. — 113 с. Доступно по: https://nodgo.org/sites/default/files/34.%20%D0%A2%D1%80%D0%BE%D0%BC%D0%B1%D0%BE%D0%B7%D1%8B.pdf. Ссылка активна на 10.11.2020.

15. Appropriateness Criteria. In: American College of Radiology ACR. Clinical Resources. Available online: https://www.acr.org/ClinicalResources/ACR-Appropriateness-Criteria. Accessed on November 10, 2020.

16. Кельмансон И.А. Принципы доказательной педиатрии. СПб.: Фолиант; 2004. — 240 с.

17. Генетический паспорт как основа индивидуальной и предиктивной медицины / под ред. В.С. Баранов. — СПб.: «Издательство Н-Л»; 2009. — 528 с.