Клинические исследования в педиатрии и неонатологии: успехи и причины неудач
https://doi.org/10.15690/pf.v13i3.1572
Аннотация
Результаты клинических исследований в педиатрии имеют ограниченную предсказуемость по целому ряду причин, основными из которых являются несовершенные функции органов детского организма, незавершенный онтогенез ферментных и иных систем, а также наличие особых субпопуляций новорожденных и недоношенных новорожденных, в том числе в тяжелом состоянии. В этой связи одной из главных исследовательских задач в педиатрии является разработка лекарственных средств не «в том числе», а «именно» для новорожденных. Среди других причин ограниченной предсказуемости клинических исследований в педиатрии — невозможность полной экстраполяции данных взрослой популяции на детей, недостаточное количество участников исследований для подбора оптимальной дозы путем эскалации доз, неопределенность ряда этических аспектов проведения клинических испытаний с участием детей, возрастные особенности этиопатогенеза некоторых заболеваний, а также наблюдаемый у детей высокий плацебо-эффект. В настоящее время внимание акцентируется на необходимости публикации всех, в том числе и отрицательных результатов для повышения точности моделирования фармакологических параметров лекарственных средств в педиатрических субпопуляциях.
Об авторах
А. А. Мосикян
Первый Санкт-Петербургский государственный медицинский университет им. академика И.П. Павлова, Санкт-Петербург, Российская Федерация
Россия
Россия
А. О. Томашева
Первый Санкт-Петербургский государственный медицинский университет им. академика И.П. Павлова, Санкт-Петербург, Российская Федерация
Россия
Россия
Т. Л. Галанкин
Первый Санкт-Петербургский государственный медицинский университет им. академика И.П. Павлова, Санкт-Петербург, Российская Федерация
Россия
Россия
А. С. Колбин
Первый Санкт-Петербургский государственный медицинский университет им. академика И.П. Павлова, Санкт-Петербург, Российская Федерация
Санкт-Петербургский государственный университет, Санкт-Петербург, Российская Федерация
Россия
Россия
доктор медицинских наук, профессор, заведующий кафедрой клинической фармакологии и доказательной медицины ПСПбГМУ им. академика И.П. Павлова; профессор кафедры фармакологии медицинского факультета СПбГУ Адрес: 199106, Санкт-Петербург, Васильевский остров, 21-я линия, д. 8, тел.: +7 (921) 759-04-49
Список литературы
1. Зырянов С.К. Использование нерекомендованных лекарств в педиатрии // Педиатрия. Журнал им. Г.Н. Сперанского. — 2005. — Т.84. — №5. — С. 19—21. [Zyryanov SK. Usage of nonrecommended drugs in pediatric practice. Pediatriia. 2005;84(5): 19–21. (In Russ).]
2. Turner S. Unregistered and off-label drug use in paediatric patients. Aust J Hosp Pharm. 1999;29(5):265–268. doi: 10.1002/jppr1999295265.
3. Колбин А.С., Шабалов Н.П., Любименко В.А. Частота использования нелицензированных лекарств в неонатологии: данные фармакоэпидемиологического исследования // Педиатрическая фармакология. 2007. — Т.4. — №4. — С. 35–40. [Kolbin AS, Shabalov NP, Lyubimenko VA. Usage rate of the unlicensed medications in neonatology: data of the pharmaco-epidemiological research. Pediatricheskaya farmakologiya. 2007;4(4):35–40. (In Russ).]
4. Завидова С., Намазова-Баранова Л., Тополянская С. Клинические исследования лекарственных препаратов в педиатрии: проблемы и достижения // Педиатрическая фармакология. — 2010. — Т. 7. — № 1. — С. 6–14. [Zavidova S, Namazova-Baranova L, Topolyanskaya S. Clinical trials of drugs in pediatrics: problems and achievements. Pediatric pharmacology. 2010;7(1):6–14. (In Russ).]
5. rosminzdrav.ru [интернет]. Государственный реестр лекарственных средств [доступ от 21.12.2015]. Доступ по ссылке http://grls.rosminzdrav.ru/.
6. fda.gov [Internet]. Pharmacometrics at FDA. Overview [cited 17 Jan 2016]. Available from: http://www.fda.gov/AboutFDA/ CentersOffices/OfficeofMedicalProductsandTobacco/CDER/ ucm167032.htm#Overview.
7. Wang J, Avant D, Green D, et al. A survey of neonatal pharmacokinetic and pharmacodynamic studies in pediatric drug development. Clin Pharmacol Ther. 2015;98(3):328–335. doi: 10.1002/cpt.149.
8. Allegaert K, van den Anker J. Neonatal drug therapy: The first frontier of therapeutics for children. Clin Pharmacol Ther. 2015; 98(3):288–297. doi: 10.1002/cpt.16.
9. Benjamin DK Jr, Smith PB, Murphy MD, et al. Peer-reviewed publication of clinical trials completed for pediatric exclusivity. JAMA. 2006;296(10):1266–1273. doi: 10.1001/jama.296.10.1266.
10. Wharton GT, Murphy MD, Avant D, et al. Impact of pediatric exclusivity on drug labeling and demonstrations of efficacy. Pediatrics. 2014;134(2):e512–518. doi: 10.1542/peds.2013- 2987.
11. Momper JD, Mulugeta Y, Burckart GJ. Failed pediatric drug development trials. Clin Pharmacol Ther. 2015;98(3):245–251. doi: 10.1002/cpt.142.
12. Kearns GL, Abdel-Rahman SM, Alander SW, et al. Developmental pharmacology—drug disposition, action and therapy. N Engl J Med. 2003;349(12):1157–1167. doi: 10.1056/nejmra035092.
13. Kearns GL. Selecting the proper pediatric dose: It is more than size that matters. Clin Pharmacol Ther. 2015;98(3):238–240. doi: 10.1002/cpt.168.
14. Holford N. Dosing in children. Clin Pharmacol Ther. 2010; 87(3):367–370. doi: 10.1038/clpt.2009.262.
15. Kleiber M. Body size and metabolism. Hilgardia. 1932; 6(11):315–349. doi: 10.3733/hilg.v06n11p315.
16. Russell J, Baur LA, Beumont PJ, et al. Altered energy metabolism in anorexia nervosa. Psychoneuroendocrinology. 2001;26(1): 51–63. doi: 10.1016/s0306-4530(00)00036-6.
17. Tolbert J, Kearns GL. The challenge of obesity in paediatric leukaemia treatment: it is not just size that matters. Arch Dis Child. 2015;100(1):101–105. doi: 10.1136/archdischild- 2014-307147.
18. U.S. Department of Health and Human Services. FDA. CDER. Guidance for industry, investigators, and reviewers. Exploratory IND studies [Internet]. 2006 [cited 17 Jan 2016]. Available from: http:// www.fda.gov/downloads/drugs/guidancecomplianceregulatoryinformation/guidances/ucm 078933.pdf.
19. Roth-Cline M, Nelson RM. Microdosing studies in children: A US regulatory perspective. Clin Pharmacol Ther. 2015;98(3):232–233. doi: 10.1002/cpt.165.
20. Sherwin CM, McCaffrey F, Broadbent RS, et al. Discrepancies between predicted and observed rates of intravenous gentamicin delivery for neonates. J Pharm Pharmacol. 2009;61(4):465–471. doi: 10.1211/jpp.61.04.0008.
21. Uppal N, Yasseen B, Seto W, Parshuram CS. Drug formulations that require less than 0.1 mL of stock solution to prepare doses for infants and children. CMAJ. 2011;183(4):E246– 248. doi: 10.1503/ cmaj.100467.
22. Nunn AJ, Richey RH, Shah UU, et al. Estimating the requirement for manipulation of medicines to provide accurate doses for children. Eur. J. Hosp. Pharm. 2013;20(1):3–7. doi: 10.1136/ejhpharm- 2012-000133.
23. Turner MA, Duncan JC, Shah U, et al. Risk assessment of neonatal excipient exposure: lessons from food safety and other areas. Adv Drug Deliv Rev. 2014;73:89–101. doi: 10.1016/j. addr.2013.11.003.
24. Salunke S, Brandys B, Giacoia G, et al. The STEP (Safety and Toxicity of Excipients for Paediatrics) database: part 2. The pilot version. Int J Pharm. 2013;457(1):310–322. doi: 10.1016/ j.ijpharm.2013.09.013.
25. World Health Organization. WHO Model Formulary for Children 2010 [Internet]. WHO; 2010 [cited 24 Jan 2016]. Available from: http://www.who.int/selection_medicines/list/WMFc_2010.pdf.
26. Allegaert K, van de Velde M, van den Anker J. Neonatal clinical pharmacology. Paediatr Anaesth. 2014;24(1):30–38. doi: 10.1111/pan.12176.
27. de Wildt SN, Tibboel D, Leeder JS. Drug metabolism for the paediatrician. Arch Dis Child. 2014;99(12):1137–1142. doi: 10.1136/ archdischild-2013-305212.
28. Smits A, Kulo A, de Hoon JN, Allegaert K. Pharmacokinetics of drugs in neonates: pattern recognition beyond compound specific observations. Curr Pharm Des. 2012;18(21):3119–3146. doi: 10.2174/1381612811209023119.
29. Schreuder MF, Bueters RR, Allegaert K. The interplay between drugs and the kidney in premature neonates. Pediatr Nephrol. 2014;29(11):2083–2091. doi: 10.1007/s00467-013-2651-0.
30. Girardi A, Raschi E, Galletti S, et al. Drug-induced renal damage in preterm neonates: state of the art and methods for early detection. Drug Saf. 2015;38(6):535–551. doi: 10.1007/s40264-015- 0288-6.
31. McCune SK, Mulugeta YA. Regulatory science needs for neonates: a call for neonatal community collaboration and innovation. Front Pediatr. 2014;2:135. doi: 10.3389/fped.2014.00135.
32. Weimer K, Gulewitsch MD, Schlarb AA, et al. Placebo effects in children: a review. Pediatr Res. 2013;74(1):96–102. doi: 10.1038/ pr.2013.66.
33. King BH, Dukes K, Donnelly CL, et al. Baseline factors predicting placebo response to treatment in children and adolescents with autism spectrum disorders: a multisite randomized clinical trial. JAMA Pediatr. 2013;167(11):1045–52. doi: 10.1001/jamapediatrics. 2013.2698.
34. Zhang B, Schmidt B. Do we measure the right end points? A systematic review of primary outcomes in recent neonatal randomized clinical trials. J Pediatr. 2001;138(1):76– 80. doi: 10.1067/ mpd.2001.110299.
35. fda.gov [Internet]. Executive summary FDA background package for Advisory Committee Meeting November 05, 2010 [updated 2010 Sep 27; cited 24 Jan 2016]. Available from: http://www.fda.gov/downloads/AdvisoryCommittees/CommitteesMeetingMaterials/ Drugs/GastrointestinalDrugsAdvisoryCommittee/UCM232026.pdf
36. Blake MJ, Abdel-Rahman SM, Pearce RE, et al. Effect of diet on the development of drug metabolism by cytochrome P-450 enzymes in healthy infants. Pediatr Res. 2006;60(6):717– 723. doi: 10.1203/01.pdr.0000245909.74166.00.
37. Allegaert K. Tailored tools to improve pharmacotherapy in infants. Expert Opin Drug Metab Toxicol. 2014;10(8):1069–1078. doi: 10.1517/17425255.2014.931937.
38. fda.gov [Internet]. The Code of Federal Regulations (CFR), Title 21 Food and Drugs, Chapter I.50 Protection of human subjects in clinical trials [updated 2015 Aug 21; cited 24 Jan 2016]. Available from: https://www.accessdata.fda.gov/scripts/cdrh/cfdocs/cfcfr/ CFRSearch.cfm?CFRPart=50.
39. fda.gov [Internet]. Pediatric Ethics Subcommittee of the Pediatric Advisory Committee Meeting Announcement. Bethesda, MD; May 11, 2011 [updated 2011 Apr 19; cited 24 Jan 2016]. Available from: http:// www.fda.gov/AdvisoryCommittees/Calendar/ucm251844.htm.
40. Shinwell ES, Eventov-Friedman S. Impact of perinatal corticosteroids on neuromotor development and outcome: review of the literature and new meta-analysis. Semin Fetal Neonatal Med. 2009;14(3):164–70. doi: 10.1016/j.siny.2008.12.001.
41. Leeder JS, Kearns G. Interpreting pharmacogenetic data in the developing neonate: the challenge of hitting a moving target. Clin Pharm Ther. 2012;92(4):434–436. doi: 10.1038/clpt.2012.130.
42. Gaedigk A, Simon SD, Pearce RE, et al. The CYP2D6 activity score: translating genotype information into a qualitative measure of phenotype. Clin Pharmacol Ther. 2008;83(2):234– 242. doi: 10.1038/sj.clpt.6100406.
43. Crews KR, Gaedigk A, Dunnenberger HM, et al. Clinical Pharmacogenetics Implementation Consortium guidelines for cytochrome P450 2D6 genotype and codeine therapy: 2014 update. Clin Pharmacol Ther. 2014;95(4):376–382. doi: 10.1038/clpt.2013.254.
44. Shah RR, Smith RL. Inflammation-induced phenoconversion of polymorphic drug metabolizing enzymes: hypothesis with implications for personalized medicine. Drug Metab Dispos. 2015;43(3): 400–410. doi: 10.1124/dmd.114.061093.
Рецензия
Для цитирования:
Мосикян А.А., Томашева А.О., Галанкин Т.Л., Колбин А.С. Клинические исследования в педиатрии и неонатологии: успехи и причины неудач. Педиатрическая фармакология. 2016;13(3):232-238. https://doi.org/10.15690/pf.v13i3.1572
For citation:
Mosikian A.A., Tomasheva A.O., Galankin T.L., Kolbin A.S. Clinical Trials in Pediatrics and Neonatology: Reasons for Ups and Downs. Pediatric pharmacology. 2016;13(3):232-238. (In Russ.) https://doi.org/10.15690/pf.v13i3.1572
Просмотров: 927
Послать статью по эл. почте 