Вектор изменений системы гемостаза при синдроме Ретта у детей

Обоснование. Синдром Ретта (СР) — моногенное X-сцепленное наследственное заболевание, обусловленное патогенными вариантами гена MECP2, характеризующееся регрессом психомоторного развития, прогредиентным течением и мультисистемными проявлениями. Для данного состояния характерна высокая летальность. Несмотря на значительный объем накопленных данных о спектре генетических вариантов MECP2, патогенетические механизмы прогрессирования заболевания, определяющие клинические и лабораторные проявления СР, остаются недостаточно изученными. У девочек с СР описаны проявления геморрагического синдрома (носовые кровотечения, экхимозы). Предполагается, что у данной категории пациентов возможно длительное течение воспалительного процесса, что, в свою очередь, может способствовать нарушениям коагуляционного гемостаза. Кроме того, имеются данные о влиянии патогенных вариантов гена MECP2 на систему коагуляции. Дополнительным фактором риска развития коагуляционных нарушений являются противоэпилептические препараты, способные воздействовать как на тромбоцитарное (снижение агрегации тромбоцитов при взаимодействии с рецепторами GPIIb/IIIa), так и на плазменное звенья гемостаза (снижение уровня фибриногена), что может повышать склонность к геморрагическим проявлениям. Таким образом, совокупность указанных факторов формирует предпосылки для дисбаланса в системе гемостаза у пациентов с СР. В этой связи исследование особенностей гемостаза при данной орфанной патологии представляется актуальным.

Цель исследования — оценить направленность изменений системы гемостаза у девочек с СР.

Методы. В основную группу включены 52 девочки с верифицированным диагнозом СР, наблюдавшиеся в НИИ педиатрии и охраны здоровья детей НКЦ №2 ФГБНУ «РНЦХ им. акад. Б.В. Петровского» в период с января 2022 по декабрь 2025 г. Контрольную группу составили 69 условно здоровых девочек. Всем детям проведено комплексное обследование, включавшее физикальный осмотр, клинический анализ крови и коагулограмму.

Результаты. Группы были сопоставимы по полу и возрасту. У девочек с СР выявлено статистически значимое снижение медианы активированного частичного тромбопластинового времени: 31,15 с (28,9; 33,5) по сравнению с группой контроля (р = 0,000). Одновременно отмечено статистически значимое повышение уровня плазминогена: 106% (96; 112), р = 0,004. По данным клинического анализа крови у пациенток с СР зарегистрированы статистически значимые отличия от девочек контрольной группы по следующим показателям: количество лейкоцитов — 7,84 × 10⁹/л (6,35; 9,02), р < 0,000; количество лимфоцитов — 3,15 × 10⁹/л (2,62; 3,98), р = 0,003; тромбоцитарно-лимфоцитарный индекс (PLR) — 90,81 (76,97; 111,58), р = 0,016.

Заключение. Полученные результаты свидетельствуют об ассоциации СР с изменениями плазменного звена гемостаза и активацией фибринолитической системы. Предполагается возможная патогенетическая связь между нарушением функции белка MECP2 и развитием системных проявлений, включая нарушения гемостаза, у пациенток с СР.

1. Allison K, Maletic-Savatic M, Pehlivan D. MECP2-related disorders while gene-based therapies are on the horizon. Front Genet. 2024;15:1332469. doi: https://doi.org/10.3389/fgene.2024.1332469

2. Sanfeliu A, Hokamp K, Gill M, Tropea D. Transcriptomic analysis of mecp2 mutant mice reveals differentially expressed genes and altered mechanisms in both blood and brain. Front Psychiatry. 2019;10:278. doi: https://doi.org/10.3389/fpsyt.2019.00278

3. Palmieri M, Pozzer D, Landsberger N. Advanced genetic therapies for the treatment of Rett syndrome: state of the art and future perspectives. Front Neurosci. 2024;17:1172805. doi: https://doi.org/10.3389/fnins.2023.1172805

4. Pejhan S, Rastegar M. Role of DNA Methyl-CpG-Binding Protein MeCP2 in Rett Syndrome Pathobiology and Mechanism of Disease. Biomolecules. 2021;11:75. doi: https://doi.org/10.3390/biom11010075

5. Баранов А.А., Намазова-Баранова Л.С., Вашакмадзе Н.Д. и др. Справочник по выявлению пациентов с редкими орфанными болезнями в ходе проведения профилактических осмотров / под ред. А.А. Баранова и др.; Союз педиатров России. — М.: ПедиатрЪ; 2025. — С. 370–373.

6. May D, Kponee-Shovein K, Mahendran M, et al. Epidemiology and patient journey of Rett syndrome in the United States: a real-world evidence study. BMC Neurol. 2023;23(1):141. doi: https://doi.org/10.1186/s12883-023-03181-y

7. Chahil G, Yelam A, Bollu PC. Rett Syndrome in Males: A Case Report and Review of Literature. Cureus. 2018;10(10):e3414. doi: https://doi.org/10.7759/cureus.3414

8. Zalosnik M, Fabio M, Bertoldi M, et al. MeCP2 deficiency exacerbates the neuroinflammatory setting and autoreactive response during an autoimmune challenge. Sci Rep. 2021;11(1):10997. doi: https://doi.org/10.1038/s41598-021-90517-8

9. Vuu Y, Roberts C, Rastegar M. MeCP2 Is an Epigenetic Factor That Links DNA Methylation with Brain Metabolism. Int J Mol Sci. 2023;24(4):4218. doi: https://doi.org/10.3390/ijms24044218

10. Pepe G, Coco R, Corica D, et al. Endocrine disorders in Rett syndrome: a systematic review of the literature. Front Endocrinol. 2024:15;1477227. doi: https://doi.org/10.3389/fendo.2024.1477227

11. Good K, Vincent J, Ausió J. MeCP2: The Genetic Driver of Rett Syndrome Epigenetics. Front Genet. 2021;12:620859. doi: https://doi.org/10.3389/fgene.2021.620859

12. Cortelazzo A, De Felice C, Guy J, et al. Brain protein changes in Mecp2 mouse mutant models: Effects on disease progression of Mecp2 brain specific gene reactivation. J Proteomics. 2020;210:103537. doi: https://doi.org/10.1016/j.jprot.2019.103537

13. Filosa S, Pecorelli А, D’Esposito М, et al. Exploring the possible link between MeCP2 and oxidative stress in Rett syndrome. Free Radic Biol Med. 2015;88(Pt A):81–90. doi: https://doi.org/10.1016/j.freeradbiomed.2015.04.019

14. Cortelazzo A, De Felice C, Guerranti R, et al. Subclinical Inflammatory Status in Rett Syndrome. Mediators Inflamm. 2014;2014:480980. doi: https://doi.org/10.1155/2014/480980

15. Cordone V. Biochemical and molecular determinants of the subclinical inflammatory mechanisms in Rett syndrome. Arch Biochem Biophys. 2024;757:110046. doi: https://doi.org/10.1016/j.abb.2024.110046

16. Xie T, Hou D, Wang J, Zhao S. Neutrophil-to-lymphocyte ratio and platelet-to-lymphocyte ratio as predictive markers in hepatoblastoma. Front Pediatr. 2023;11:904730. doi: https://doi.org/10.3389/fped.2023.904730

17. Nathan SD, Mehta J, Stauffer J, et al. Changes in NeutrophilLymphocyte or Platelet-Lymphocyte Ratios and Their Associations with Clinical Outcomes in Idiopathic Pulmonary Fibrosis. J Clin Med. 2021;10(7):1427. doi: https://doi.org/10.3390/jcm10071427

18. Cordone V, Pecorelli A, Valacchi G. Sirtuins as potential therapeutic targets for mitigating OxInflammation in typical Rett syndrome: plausible mechanisms and evidence. Redox Exp Med. 2022:(1);R26–R39. doi: https://doi.org/10.1530/REM-22-0004

19. Cordone V, Ferrara F, Pecorelli A, еt al. The constitutive activation of TLR4-IRAK1-NF B axis is involved in the early NLRP3 inflammasome response in peripheral blood mononuclear cells of Rett syndrome patients. Free Radic Biol Med. 2022;181:1–13. doi: https://doi.org/10.1016/j.freeradbiomed.2022.01.017

20. Pecorelli A, Cordone V, Messano N, еt al. Altered inflammasome machinery as a key player in the perpetuation of Rett syndrome oxinflammation. Redox Biol. 2020;28:101334. doi: https://doi.org/10.1016/j.redox.2019.101334

21. Pecorelli A, Cervellati C, Cordone V, еt al. 13-HODE, 9-HODE and ALOX15 as potential players in Rett syndrome OxInflammation. Free Radic Biol Med. 2019;134:598–603. doi: https://doi.org/10.1016/j.freeradbiomed.2019.02.007

22. Pecorelli A, Cordone V, Cervellati C, et al. Compromised immune/inflammatory responses in Rett syndrome. Free Radic Biol Med. 2020;152:100–106. doi: https://doi.org/10.1016/j.freeradbiomed.2020.02.023

23. Varone M, Scavo G, Colardo M, et al. p75NTR Modulation Reduces Oxidative Stress and the Expression of ProInflammatory Mediators in a Cell Model of Rett Syndrome. Biomedicines. 2024;12(11):2624. doi: https://doi.org/10.3390/ biomedicines12112624

24. Гордеева О.Б., Намазова-Баранова Л.С., Доброток А.В., Алешенко Н.Л. Исследование агрегационной функции тромбоцитов у детей, перенесших COVID-19. Первые результаты одномоментного проспективного исследования // Вестник Российской академии медицинских наук. — 2024. — Т. 79. — № 3. — C. 223–233. — doi: https://doi.org/10.15690/vramn12777

25. Mansoor A, Shahzad M, Zulfiqar E, et al. Investigating the Relationship Between Anti-seizure Medications and Bleeding Disorders: A Comprehensive Review of the Current Literature. Drugs Real World Outcomes. 2025;12(1):1–15. doi: https://doi.org/10.1007/s40801-024-00462-x

26. Gonçalez JL, Shen J, Li W. Molecular Mechanisms of Rett Syndrome: Emphasizing the Roles of Monoamine, Immunity, and Mitochondrial Dysfunction. Cells. 2024;13(24):2077. doi: https://doi.org/10.3390/cells13242077