Оценка выраженности печеночного фиброза у детей на основе прямых биомаркеров: неинвазивный подход

Цель исследования. Оценка диагностической информативности прямых серологических биомаркеров — гиалуроновой кислоты (HA), коллагена I и III типов (COL1, COL3), фактора дифференцировки роста-15 (GDF-15), моноцитарного хемотаксического фактора-1 (MCP-1) и протеина 1 экстраклеточного матрикса (ECM1) — для неинвазивной идентификации стадий фиброза печени (ФП) у детей.

Материалы и методы. В исследование включены 60 пациентов (средний возраст 10,2 ± 4,7 года) с хроническими болезнями печени различной этиологии, из них с аутоиммунным гепатитом — 16, с первичным склерозирующим холангитом — 11, с гликогеновой болезнью — 10, с болезнью Вильсона — 6, с неуточненным ФП — 17. Всем детям выполнены ультразвуковое исследование органов брюшной полости с двумерной эластографией сдвиговой волной (ДЭСВ) и количественное определение вышеуказанных маркеров в сыворотке крови. Методом иммуноферментного твердофазного анализа (ИФА) в сыворотке крови пациентов определяли концентрации HA; методом ИФА типа «сэндвич» — COL1, COL3, ECM1, GDF-15 и MCP-1.

Результаты. Концентрации HA и GDF-15 в сыворотке крови статистически значимо возрастали с прогрессированием ФП (p < 0,001; p = 0,001 соответственно). Для определения пороговых значений HA в зависимости от стадий ФП получены высокие показатели чувствительности (90%) и специфичности (до 100%), наилучшие значения площади под ROC-кривой — для разграничения поздних стадий фиброза (AUC до 0,965). Концентрации GDF-15 в сыворотке отличаются максимальной чувствительностью при определении значений cut-off для определения стадии выраженного фиброза и начальных его проявлений, специфичность для близких стадий была ниже (до 70%). Концентрации COL1, COL3, MCP-1 и ECM1 достоверных различий между стадиями ФП не показали (p = 0,108; p = 0,455; p = 0,158; p = 0,058 соответственно). Выявлены прямые корреляции между сывороточными уровнями COL1 и COL3 (ρ = 0,341, р = 0,008), HA и GDF-15 (ρ = 0,592, p < 0,001), MCP-1 и COL3 (ρ = 0,443, p < 0,001), а также HA и GDF-15 с результатами ДЭСВ (ρ = 0,534, р < 0,001; ρ = 0,505, р < 0,001 соответственно).

Заключение. Определение концентраций HA и GDF-15 может рассматриваться как ценный прогностический инструмент для неинвазивной стратификации ФП у детей. Использование этих показателей в составе диагностических алгоритмов может способствовать более точному определению стадии и динамики фиброза, позволяя в ряде случаев отказаться от инвазивных методов, таких как биопсия.

1. Кулебина Е.А., Сурков А.Н. Прогресс неинвазивной диагностики фиброза печени: обзор современных лабораторных методик // Медицинский совет. — 2020. — № 11. — С. 224-232. — doi: https://doi.org/10.21518/2079-701X-2020-11-224-232

2. Кулебина Е.А., Сурков А.Н., Усольцева О.В. Неинвазивная диагностика фиброза печени: возможности инструментальных методик на современном этапе // РМЖ. Медицинское обозрение. — 2020. — Т. 4. — № 5. — С. 297–301. — doi: https://doi.org/10.32364/2587-6821-2020-4-5-297-301

3. Rojano-Alfonso C, López-Vicario C, Romero-Grimaldo B, et al. Hyaluronic Acid in Liver Fibrosis: Role in Inflammation, Tissue Remodeling, and Disease Progression. Int J Mol Sci. 2025;26(20):10139. doi: https://doi.org/10.3390/ijms262010139

4. Кулебина Е.А., Сурков А.Н., Алябьева Н.М. и др. Изменения сывороточных концентраций прямых биомаркеров фиброзирования при хронических болезнях печени у детей // Педиатрия. Журнал им. Г.Н. Сперанского. — 2021. — Т. 100. — № 2. — С. 112–118. — doi: https://doi.org/10.24110/0031-403X-2021-100-2-112-118

5. Graf F, Horn P, Ho AD, et al. The extracellular matrix proteins type I collagen, type III collagen, fibronectin, and laminin 421 stimulate migration of cancer cells. FASEB J. 2021;35(7):e21692. doi: https://doi.org/10.1096/fj.202002558RR

6. Selvaraj V, Sekaran S, Dhanasekaran A, Warrier S. Type 1 collagen: Synthesis, structure and key functions in bone mineralization. Differentiation. 2024;136:100757. doi: https://doi.org/10.1016/j.diff.2024.100757

7. Kuivaniemi H, Tromp G. Type III collagen (COL3A1): Gene and protein structure, tissue distribution, and associated diseases. Gene. 2019;707:151–171. doi: https://doi.org/10.1016/j.gene.2019.05.003

8. Singh D, Rai V, Agrawal DK. Regulation of Collagen I and Collagen III in Tissue Injury and Regeneration. Cardiol Cardiovasc Med. 2023;7(1):5–16. doi: https://doi.org/10.26502/fccm.92920302

9. Desmedt S, Desmedt V, De Vos L, et al. Growth differentiation factor 15: A novel biomarker with high clinical potential. Crit Rev Clin Lab Sci. 2019;56(5):333–350. doi: https://doi.org/10.1080/10408363.2019.1615034

10. Huang J, Ding X, Dong Y, Zhu H. Growth Differentiation Factor-15 Orchestrates Inflammation-Related Diseases via Macrophage Polarization. Discov Med. 2024;36(181):248–255. doi: https://doi.org/10.24976/Discov.Med.202436181.23

11. Nyárády BB, Kiss LZ, Bagyura Z, et al. Growth and differentiation factor-15: A link between inflammaging and cardiovascular disease. Biomed Pharmacother. 2024;174:116475. doi: https://doi.org/10.1016/j.biopha.2024.116475

12. Delrue C, Speeckaert R, Delanghe JR, Speeckaert MM. Growth differentiation factor 15 (GDF-15) in kidney diseases. Adv Clin Chem. 2023;114:1–46. doi: https://doi.org/10.1016/bs.acc.2023.02.003

13. Siddiqui JA, Pothuraju R, Khan P, et al. Pathophysiological role of growth differentiation factor 15 (GDF15) in obesity, cancer, and cachexia. Cytokine Growth Factor Rev. 2022;64:71–83. doi: https://doi.org/10.1016/j.cytogfr.2021.11.002

14. Lee ES, Kim SH, Kim HJ, et al. Growth Differentiation Factor 15 Predicts Chronic Liver Disease Severity. Gut Liver. 2017;11(2):276–282. doi: https://doi.org/10.5009/gnl16049

15. Arinaga-Hino T, Ide T, Akiba J, et al. Growth differentiation factor 15 as a novel diagnostic and therapeutic marker for autoimmune hepatitis. Sci Rep. 2022;12(1):8759. doi: https://doi.org/10.1038/ s41598-022-12762-9

16. Li Z, Liu Y, Li X, et al. Association between Circulating Growth Differentiation Factor 15 and Cirrhotic Primary Biliary Cholangitis. Biomed Res Int. 2020;2020:5162541. doi: https://doi.org/10.1155/2020/5162541

17. Abou Zaghla HMA, El Sebai AA, Ahmed OA, et al. Growth differentiation factor 15: an emerging diagnostic biomarker of liver fibrosis in chronic hepatitis C patients. Egypt Liver J. 2021;11(1):6. doi: https://doi.org/10.1186/s43066-021-00075-x

18. Sawant H, Borthakur A. Disease-Specific Novel Role of Growth Differentiation Factor 15 in Organ Fibrosis. Int J Mol Sci. 2025;26(12):5713. doi: https://doi.org/10.3390/ijms26125713

19. Xi S, Zheng X, Li X, et al. Activated Hepatic Stellate Cells Induce Infiltration and Formation of CD163+ Macrophages via CCL2/CCR2 Pathway. Front Med (Lausanne). 2021;8:627927. doi: https://doi.org/10.3389/fmed.2021.627927

20. Guo S, Zhang Q, Guo Y, et al. The role and therapeutic targeting of the CCL2/CCR2 signaling axis in inflammatory and fibrotic diseases. Front Immunol. 2025;15:1497026. doi: https://doi.org/10.3389/fimmu.2024.1497026

21. Tsai PH, Liou LB. Effective Assessment of Rheumatoid Arthritis Disease Activity and Outcomes Using Monocyte Chemotactic Protein-1 (MCP-1) and Disease Activity Score 28-MCP-1. Int J Mol Sci. 2024;25(21):11374. doi: https://doi.org/10.3390/ijms252111374

22. Singh S, Anshita D, Ravichandiran V. MCP-1: Function, regulation, and involvement in disease. Int Immunopharmacol. 2021;101(Pt B):107598. doi: https://doi.org/10.1016/j.intimp.2021.107598

23. Kobayashi K, Yoshioka T, Miyauchi J, et al. Role of monocyte chemoattractant protein-1 in liver fibrosis with transient myeloproliferative disorder in down syndrome. Hepatol Commun. 2018;2(3):230–236. doi: https://doi.org/10.1002/hep4.1150

24. Bauer A, Rawa T. Circulating Monocyte Chemoattractant Protein-1 (MCP-1) in Patients with Primary Biliary Cholangitis. Int J Mol Sci. 2024;25(2):1333. doi: https://doi.org/10.3390/ijms25021333

25. Wang J, Huang Q, Ning H, et al. Extracellular matrix protein 1 in cancer: multifaceted roles in tumor progression, prognosis, and therapeutic targeting. Arch Pharm Res. 2025;48(9-10):843–857. doi: https://doi.org/10.1007/s12272-025-01572-y

26. Sun C, Fan W, Basha S, et al. Extracellular matrix protein 1 binds to connective tissue growth factor against liver fibrosis and ductular reaction. Hepatol Commun. 2024;8(11):e0564. doi: https://doi.org/10.1097/HC9.0000000000000564

27. Link F, Li Y, Zhao J, et al. ECM1 attenuates hepatic fibrosis by interfering with mediators of latent TGF-β1 activation. Gut. 2025;74(3):424–439. doi: https://doi.org/10.1136/gutjnl-2024-333213

28. Fan W, Liu T, Chen W, et al. ECM1 Prevents Activation of Transforming Growth Factor β, Hepatic Stellate Cells, and Fibrogenesis in Mice. Gastroenterology. 2019;157(5):1352–1367. e13. doi: https://doi.org/10.1053/j.gastro.2019.07.036

29. Mosca A, Braghini MR, Andolina G, et al. Levels of Growth Differentiation Factor 15 Correlated with Metabolic DysfunctionAssociated Steatotic Liver Disease in Children. Int J Mol Sci. 2025;26(13):6486. doi: https://doi.org/10.3390/ijms26136486

30. Hartley JL, Brown RM, Tybulewicz A, et al. Hyaluronic acid predicts hepatic fibrosis in children with hepatic disease. J Pediatr Gastroenterol Nutr. 2006;43(2):217–221. doi: https://doi.org/10.1097/01.mpg.0000228121.44606.9f