Клинический случай спорадической мутации гена TP63 с комбинированным иммунодефицитом и ранее не описанной генетической мутацией (HG3B)

Обоснование. Представленный клинический случай демонстрирует редко описываемое в литературе сочетание спорадической мутации гена TP63 с ранее не описанной генетической мутацией HG3B, что привело к комбинированному иммунодефициту с множественными врожденными пороками развития. Уникальность случая определяется нетипичной комбинацией генетических нарушений и их клинических проявлений. 
Описание клинического случая. Пациент мужского пола, 5 мес, с распространенными эритематозно-сквамозными поражениями кожи, локализованными на волосистой части головы, лице и конечностях, с множественными врожденными пороками развития, включая расщелину мягкого и твердого неба, гипоспадию и аномалии почек. Выявлен комбинированный иммунодефицит с дефектом Т-клеточного звена, проявляющийся рецидивирующими инфекциями. На основании комплексного обследования установлен диагноз комбинированного иммунодефицита с дефектом Т-клеточного звена, ассоцииро ванного с мутацией гена TP63 и мутацией HG3B. Проведена комплексная терапия, включающая заместительную терапию иммуноглобулинами, антибактериальное лечение, наложение гастростомы. В результате лечения достигнута относительная стабилизация состояния пациента. 
Заключение. Описанный клинический случай расширяет представления о спектре клинических проявлений при мутациях гена TP63 и демонстрирует необходимость дальнейшего изучения роли новых генетических мутаций в патогенезе иммунодефицитных состояний. Случай подчеркивает важность мультидисциплинарного подхода к диагностике и лечению редких генетических заболеваний.

1. Sutton VR, van Bokhoven H. TP63-Related Disorders. In: GeneReviews® [Internet]. Seattle (WA): University of Washington, Seattle; 1993.

2. Helenius K, Ojala L, Kainulainen L, et al. Overlap between EEC and AEC syndrome and immunodeficiency in a preterm infant with a TP63 variant. Eur J Med Genet. 2023;66(5):104735. doi: https://doi.org/10.1016/j.ejmg.2023.104735

3. Giampietro PF, Baker MW, Basehore MJ, et al. Novel mutation in TP63 associated with ectrodactyly ectodermal dysplasia and clefting syndrome and T cell lymphopenia. Am J Med Genet A. 2013;161A(6):1432–1435. doi: https://doi.org/10.1002/ajmg.a.35926

4. Tangye SG, Al-Herz W, Bousfiha A, et al. Human Inborn Errors of Immunity: 2022 Update on the Classification from the International Union of Immunological Societies Expert Committee. J Clin Immunol. 2022;42(7):1473–1507. doi: https://doi.org/10.1007/s10875-022-01295-4

5. Lev A, Somech R, Somekh I. Newborn screening for severe combined immunodeficiency and inborn errors of immunity. Curr Opin Pediatr. 2023;35(6):692–702. doi: https://doi.org/10.1097/MOP.0000000000001106

6. Amatuni GS, Currier RJ, Church JA, et al. Newborn Screening for Severe Combined Immunodeficiency and T-cell Lymphopenia in California, 2010–2017. Pediatrics. 2019;143(2):e20182300. doi: https://doi.org/10.1542/peds.2018-230300

7. Li Y, Giovannini S, Wang T, et al. p63: A crucial player in epithelial stemness regulation. Oncogene. 2023;42(46):3371–3384. doi: https://doi.org/10.1038/s41388-023-02669-0

8. van Bokhoven H, Brunner HG. Splitting p63. Am J Hum Genet. 2002;71(1):1–13. doi: https://doi.org/10.1086/341868

9. Rodrigues CHM, Pires DEV, Ascher DB. DynaMut2: Assessing changes in stability and flexibility upon single and multiple point missense mutations. Protein Sci. 2021;30(1):60–69. doi: https://doi.org/10.1002/pro.3942

10. Yang A, Kaghad M, Wang Y, et al. p63, a p53 homolog at 3q27-29, encodes multiple products with transactivating, deathinducing, and dominant-negative activities. Mol Cell. 1998;2(3): 305–316. doi: https://doi.org/10.1016/S1097-2765(00)80259-4

11. Melino G, Memmi EM, Pelicci PG, Bernassola F. Maintaining epithelial stemness with p63. Sci Signal. 2015;8(387):re9. doi: https://doi.org/10.1126/scisignal.aaa1248

12. Dotto J, Pelosi G, Rosai J. Expression of p63 in thymomas and normal thymus. Am J Clin Pathol. 2007;127(3):415–420. doi: https://doi.org/10.1309/4F3U-TR6S-3LCE-J3EA

13. Wang HX, Pan W, Zheng L, et al. Thymic Epithelial Cells Contribute to Thymopoiesis and T Cell Development. Front Immunol. 2019;10:3099. doi: https://doi.org/10.3389/fimmu.2019.3099

14. Martinez-Ruiz GU, Morales-Sanchez A, Bhandoola A. Transcriptional and epigenetic regulation in thymic epithelial cells. Immunol Rev. 2022;305(1):43–58. doi: https://doi.org/10.1111/imr.13034

15. Di Como CJ, Urist MJ, Babayan I, et al. p63 expression profiles in human normal and tumor tissues. Clin Cancer Res. 2002;8(2):494–501.

16. Collins C, Sharpe E, Silber A, et al. Congenital Athymia: Genetic Etiologies, Clinical Manifestations, Diagnosis, and Treatment J Clin Immunol. 2021;41(5):881–895. doi: https://doi.org/10.1007/s10875-021-01064-5

17. Candi E, Rufini A, Terrinoni A, et al. DeltaNp63 regulates thymic development through enhanced expression of FgfR2 and Jag2. Proc Natl Acad Sci U S A. 2007;104(29):11999–12004. doi: https://doi.org/10.1073/pnas.0704023104

18. Russo C, Osterburg C, Sirico A, et al. Protein aggregation of the p63 transcription factor underlies severe skin fragility in AEC syndrome. Proc Natl Acad Sci U S A. 2018;115(5):E906–E915. doi: https://doi.org/10.1073/pnas.1717966115

19. Osterburg C, Dotsch V. Structural diversity of p63 and p73 isoforms. Cell Death Differ. 2022;29(5):921–937. doi: https://doi.org/10.1038/s41418-022-00987-0

20. Ефимова Е.Ю., Мухина А.А., Балинова Н.В. и др. Нео натальный скрининг на первичные иммунодефицитные состояния как способ выявления синдромальных форм патологии новорожденных: клинический случай синдрома 22q11.2DS // Вопросы гематологии/ онкологии и иммунопатологии в педиатрии. — 2022. — Т. 21. — № 4. — С. 158–162. — doi: https://doi.org/10.24287/1726-1708-2022-21-4-158-162

21. Воронин С.В., Зинченко Р.А., Ефимова И.Ю. и др. Неонатальный скрининг, постнатальная диагностика и тактика доклинического лечения и профилактики первичных иммунодефицитов у детей // Педиатрия. Журнал им. Г.Н. Сперанского. — 2023. — Т. 102. — № 2. — С. 11–33. — doi: https://doi.org/10.24110/0031-403X-2023-102-2-11-33

22. Abramson J, Adler J, Dunger J, et al. Accurate structure prediction of biomolecular interactions with AlphaFold 3. Nature. 2024;630(8016):493– 500. doi: https://doi.org/10.1038/s41586-024-xxxx

23. Goddard TD, Huang CC, Meng EC, et al. UCSF ChimeraX: Meeting modern challenges in visualization and analysis. Protein Sci. 2018;27(1):14–25. doi: https://doi.org/10.1002/pro.3323