Первый российский опыт применения паловаротена для лечения фибродисплазии оссифицирующей прогрессирующей: два клинических наблюдения

Обоснование. Фибродисплазия оссифицирующая прогрессирующая (ФОП) — крайне редкое генетическое заболевание с аутосомно-доминантным типом наследования. ФОП связана с генетически детерминированным нарушением, обусловленным наличием определенной мутации в гене ACVR1/ALK2, кодирующем рецептор костного морфогенетического белка. ФОП клинически проявляется безудержным образованием гетеротопических оссификатов, приводящих к постепенному прогрессированию инвалидизации вплоть до полной обездвиженности пациента. В раннем возрасте болезнь можно распознать по наличию характерных фенотипических стигм, главным образом характерной мальформации больших пальцев стоп, подтвердив диагноз молекулярно-генетическим анализом. Ранняя диагностика ФОП позволяет избежать ненужных ятрогенных манипуляций и замедлить прогрессирование заболевания. До недавнего времени не было терапии, оказывающей патогенетическое действие, предотвращающей развитие оссификатов. Первым и единственным лекарственным препаратом, доказавшим свою эффективность в результате клинических исследований и зарегистрированным к применению у пациентов с ФОП в ряде стран, является паловаротен. 
Описание клинических случаев. В публикации представлен первый российский опыт применения паловаротена с описанием двух клинических наблюдений пациентов с генетически подтвержденным диагнозом ФОП. Описаны клиническая картина, сложный путь к диагностике, обнадеживающий опыт лечения пациентов, включающий противовоспалительную терапию с использованием ингибиторов янус-киназ (тофацитиниб) и патогенетическую терапию препаратом паловаротен. 
Заключение. Агрессивный характер течения ФОП, неизбежно приводящий к тяжелой инвалидизации пациентов, обусловливает необходимость широкого привлечения внимания практикующих врачей к ранней диагностике ФОП, углубленному изучению факторов, определяющих прогрессирование, а новые возможности патогенетической терапии позволяют рассчитывать на улучшение прогноза этого крайне тяжелого заболевания.

1. Kaplan FS, Chakkalakal SA, Shore EM. Fibrodysplasia ossificans progressiva: mechanisms and models of skeletal metamorphosis. Dis Model Mech. 2012;5(6):756–762. doi: https://doi.org/10.1242/dmm.010280.

2. Pignolo RJ, Shore EM, Kaplan FS. Fibrodysplasia ossificans progressiva: clinical and genetic aspects. Orphanet J Rare Dis. 2011;6:80. doi: https://doi.org/10.1186/1750-1172-6-80

3. Anwar S, Yokota T. Navigating the Complex Landscape of Fibrodysplasia Ossificans Progressiva: From Current Paradigms to Therapeutic Frontiers. Genes (Basel). 2023;14(12):2162. doi: https://doi.org/10.3390/genes14122162

4. Liljesthröm M, Pignolo RJ, Kaplan FS. Epidemiology of the Global Fibrodysplasia Ossificans Progressiva (FOP) Community. J Rare Dis Res Treat. 2020;5(2):31–36. doi: https://doi.org/10.29245/2572-9411/2020/2.1196.

5. Baujat G, Choquet R, Bouée S, et al. Prevalence of fibrodysplasia ossificans progressiva (FOP) in France: an estimate based on a record linkage of two national databases. Orphanet J Rare Dis. 2017;12(1):123. doi: https://doi.org/10.1186/s13023-017-0674-5

6. P ignolo RJ, Baujat G, Brown MA, et al. Natural history of fibrodysplasia ossificans progressiva: cross-sectional analysis of annotated baseline phenotypes. Orphanet J Rare Dis. 2019;14(1):98. doi: https://doi.org/10.1186/s13023-019-1068-7

7. Kaplan FS, Xu M, Seemann P, et al. Classic and atypical fibrodysplasia ossificans progressiva (FOP) phenotypes are caused by mutations in the bone morphogenetic protein (BMP) type I receptor ACVR1. Hum Mutat. 2009;30(3):379–390. doi: https://doi.org/10.1002/humu.20868

8. Kaplan FS, Al Mukaddam M, Baujat G, et al. The medical management of fibrodysplasia ossificans progressiva: current treatment considerations. Proc Intl Clin Council FOP. 2024;3:1–159.

9. Антелава О.А., Никишина И.П., Гусева И.А. и др. Прогрессирующая оссифицирующая фибродисплазия // РМЖ. — 2015. — Т. 23. — № 7. — С. 415–420.

10. Connor JM, Skirton H, Lunt PW. A three generation family with fibrodysplasia ossificans progressiva. J Med Genet. 1993;30(8):687–689. doi: https://doi.org/10.1136/jmg.30.8.687

11. Towler OW, Peck SH, Kaplan FS, et al. Dysregulated BMP signaling through ACVR1 impairs digit joint development in fibrodysplasia ossificans progressiva (FOP). Dev Biol. 2021;470:136–146. doi: https://doi.org/10.1016/j.ydbio.2020.11.004

12. Nikishina IP, Arsenyeva SV, Matkava VG, et al. Successful experience of tofacitinib treatment in patients with Fibrodysplasia Ossificans Progressiva. Pediatr Rheumatol Online J. 2023;21(1):92. doi: https://doi.org/10.1186/s12969-023-00856-1

13. Pignolo RJ, Baujat G, Hsiao EC, et al. Palovarotene for Fibrodysplasia Ossificans Progressiva (FOP): Results of a Randomized, Placebo-Controlled, Double-Blind Phase 2 Trial. J Bone Miner Res. 2022;37(10):1891–1902. doi: https://doi.org/10.1002/jbmr.4655

14. Pignolo RJ, Hsiao EC, Al Mukaddam M, et al. Reduction of New Heterotopic Ossification (HO) in the Open-Label, Phase 3 MOVE Trial of Palovarotene for Fibrodysplasia Ossificans Progressiva (FOP). J Bone Miner Res. 2023;38(3):381–394. doi: https://doi.org/10.1002/jbmr.4762

15. Nikishina I, Matkava V, Arsenyeva S, et al. Combination therapy with palovarotene and tofacitinib in patients with fibrodysplasia ossificans progressiva: hopeful promising for a hopeless disease. Pediatr Rheumatol. 2024;22(Suppl 2):83. doi: https://doi.org/10.1186/s12969-024-01005-y

16. Diolintzi A, Pervin MS, Hsiao EC. Immunologic Aspects in Fibrodysplasia Ossificans Progressiva. Biomolecules. 2024;14(3):357. doi: https://doi.org/10.3390/biom14030357