Оценка эффективности использования CFTR-модулятора ивакафтор + лумакафтор у детей с муковисцидозом в Свердловской области (проспективное когортное наблюдение)

Обоснование. Современным достижением в лечении муковисцидоза стало открытие малых молекул, восстанавливающих процессы синтеза, транспорта к мембране, работу неполноценного белка CFTR. Препараты, действие которых направлено на восстановление функции белка CFTR, называются CFTR-модуляторами. Цель исследования — на основании изучения клинических, лабораторных, инструментальных данных провести комплексную оценку эффективности терапии CFTR-модулятора ивакафтор + лумакафтор у детей с муковисцидозом. Методы. CFTR-модулятор ивакафтор + лумакафтор в течение 12 мес получали 23 ребенка основной группы в возрасте 2–17 лет, являющиеся гомозиготными носителями мутации F508del гена CFTR при отсутствии комплексного аллеля L467F. Контрольное обследование основной группы проводилось на старте исследования и затем каждые 3 мес в течение 12 мес применения препарата. Для оценки эффективности терапии была сформирована контрольная группа из 23 детей с муковисцидозом в возрасте 2–17 лет, являющихся носителями мутации F508del и другого патогенного варианта в компаунд-гетерозиготном состоянии, не получавших препарат ивакафтор + лумакафтор. В контрольной группе обследование проводилось на старте и через 12 мес наблюдения. Результаты. Состояние пациентов групп наблюдения на старте исследования оценивалось как среднетяжелое и тяжелое, бронхолегочный процесс находился в стадии неполной клинической ремиссии. В основной группе значимо снизился уровень аспартатаминотрансферазы, в контроле, напротив, отмечена тенденция к нарастанию этого показателя. Уровень щелочной фосфатазы (ЩФ) снизился и достиг нормы в основной группе; относительный риск гиперфосфатаземии на фоне лечения снизился в 5 раз 0,187 (0,063–0,557). Уровень гамма-глутамилтранспептидазы (ГГТП) и число пациентов с повышенным показателем ГГТП снизились (соответственно 24,65 и 19,69 МЕ/л; 61 и 13%). В контрольной группе уровень ГГТП повысился и ЩФ не нормализовалась. Показатели объема форсированного выдоха за первую секунду и форсированной жизненной емкости легких исходно были ниже в основной группе, через 12 мес различия сохранялись. Выявлена тенденция к снижению частоты тяжелой панкреатической недостаточности в основной группе — на 17,3%, в контроле — отсутствие изменений. Хлориды пота имели тенденцию к снижению в основной группе при отсутствии достижения нормативных значений. Заключение. Применение ивакафтор + лумакафтор показало больший клинический эффект в улучшении функционирования органов пищеварения: установлены снижение риска гиперфосфатаземии и значимое снижение числа пациентов с высоким уровнем ГГТП, отмечен стабильный уровень активности печеночных ферментов, выявлена тенденция к повышению активности панкреатической эластазы. Показана тенденция к снижению показателей хлоридов пота. Не отмечено изменений в показателях функции внешнего дыхания.

1. Кистозный фиброз (муковицидоз): клинические рекомендации. — 2021. — 225 c. Доступно по: https://mukoviscidoz.org/doc/%D0%9A%D0%A0372.pdf. Ссылка активна на 05.07.2024.

2. Амелина Е.Л., Красовский С.А., Шумкова Г.Л., Крылова Н.А. Таргетная терапия муковисцидоза при генотипе F508del/ F508del // Пульмонология. — 2019. — Т. 29. — № 2. — С. 235– 238. — doi: https://doi.org/10.18093/0869-0189-2019-29-2-235-238

3. Kuk K, Taylor-Cousar JL. Lumacaftor and ivacaftor in the management of patients with cystic fibrosis: current evidence and future prospects. Ther Adv Respir Dis. 2015;9(6):313–326. doi: https://doi.org/10.1177/1753465815601934

4. Sagel SD, Khan U, Heltshe SL, et al. Clinical Effectiveness of Lumacaftor/Ivacaftor in Patients with Cystic Fibrosis Homozygous for F508del-CFTR. A Clinical Trial. Ann Am Thorac Soc. 2021;18(1):75– 83. doi: https://doi.org/10.1513/AnnalsATS.202002-144OC

5. Кондратьева Е.И., Одинаева Н.Д., Воронкова А.Ю. и др. Эффективность таргетной терапии ивакафтор+лумакафтор у детей при муковисцидозе (12-месячное наблюдение) // Архив педиатрии и детской хирургии. — 2023. — Т. 1. — № 1. — С. 50–58. — doi: https://doi.org/10.31146/2949-4664-apps-1-1-50-58

6. Таргетная терапия кистозного фиброза (муковисцидоза): методические рекомендации. — 2023. — 90 с. Доступно по: https://ostrovaru.com/wp-content/uploads/2023/07/targetnaya_terapia_mv_metodrekom_2023.pdf. Ссылка активна на 05.07.2024.

7. Levitte S, Fuchs Y, Wise R, Sellers ZM. Effects of CFTR modulators on serum biomarkers of liver fibrosis in children with cystic fibrosis. Hepatol Commun. 2023;7(2):e0010. doi: https://doi.org/10.1097/HC9.0000000000000010

8. Kondratyeva E, Efremova A, Melyanovskaya Y, et al. Evaluation of the Complex p.[Leu467Phe;Phe508del] CFTR Allele in the Intestinal Organoids Model: Implications for Therapy. Int J Mol Sci. 2022;23(18):10377. doi: https://doi.org/10.3390/ijms231810377

9. Chevalier B, Hinzpeter A. The influence of CFTR complex alleles on precision therapy of cystic fibrosis. J Cyst Fibros. 2020;19(Suppl 1):S15–S18. doi: https://doi.org/10.1016/j.jcf.2019.12.008

10. Оценка физического развития детей и подростков: методические рекомендации. — М.; 2017. — 54 с. Доступно по: https://depzdrav.tomsk.gov.ru/uploads/ckfinder/290/userfiles/files/15-2_10_2-8090%20%D0%BE%D1%82%2023_11_2017.pdf?ysclid=ly8kvdacgu44900707. Ссылка активна на 05.07.2024.

11. Drummond D, Dana J, Berteloot L, et al. Lumacaftor-ivacaftor effects on cystic fibrosis-related liver involvement in adolescents with homozygous F508 del-CFTR. J Cyst Fibros. 2022;21(2):212– 219. doi: https://doi.org/10.1016/j.jcf.2021.07.018