Клинический случай редкого генетического заболевания (синдрома Прауд) у ребенка

Обоснование. Синдром Прауд — это редкое наследственное заболевание с Х-сцепленным типом наследования, обусловленное мутациями гомеобоксного гена ARX. Типичные клинические признаки данного синдрома — это тяжелая умственная отсталость, фармакорезистентная эпилепсия, агенезия (дисгенезия) мозолистого тела. Реже встречаются аномалии половых органов, микроцефалия, лицевые дисморфии и скелетные мальформации. Описание клинического случая. В статье описана клиническая картина синдрома Прауд у девочки А., наблюдающейся в Государственном бюджетном учреждении здравоохранения Нижегородской области «Детская городская клиническая больница № 1» (ДГКБ № 1) города Нижнего Новгорода. Девочка родилась от первой физиологической беременности, первых родов без патологии с массой тела 2600 г, без асфиксии. Генеалогический анамнез отягощен наличием эпилепсии у родственников отца девочки. До дебюта заболевания отклонений в формировании психомоторных навыков у ребенка не отмечалось. С возраста 6 мес появились гемиконвульсивные приступы со сменой сторон, имевшие статусное течение и резистентность к противосудорожной терапии. При нейровизуализации диагностирована агенезия мозолистого тела. В динамике наблюдались регресс психомоторного развития, присоединение поведенческих нарушений в виде стереотипий и аутоагрессии, гипервозбудимости, нарушения сна. Диагноз синдрома Прауд у ребенка был подтвержден при молекулярно-генетическом исследовании: выявлена мутация в гене ARХ (c.1111C>T p.Arg371*64), являющаяся вероятно патогенной при данном заболевании. Продемонстрированы особенности подбора противосудорожной терапии у пациентки. Заключение. В данном клиническом случае представлена типичная клиническая картина синдрома Прауд. Заболевание является некурабельным. Таким пациентам показаны посиндромная терапия отклонений: постоянная противосудорожная терапия, коррекция поведенческих нарушений (занятия с педагогом-дефектологом), наблюдение невролога, эпилептолога, психиатра. Требуется обследование родителей для поиска данной мутации в гене ARX с целью определения прогноза для дальнейшего деторождения (на момент написания статьи родители от генетического исследования отказывались).

1. Pânzaru M-C, Popa S, Lupu A, et al. Genetic heterogeneity in corpus callosum agenesis. Front Genet. 2022;13:958570. doi: https://doi.org/10.3389/fgene.2022.958570

2. Devi R, Chaurasia S, Priyadarshi M, et al. Proud Syndrome: A Rare Cause of Corpus Callosum Agenesis. Cureus. 2023;15(6):e40671. doi: https://doi.org/10.7759/cureus.40671

3. Proud VK, Levine C, Carpenter NJ. New X-linked syndrome with seizures, acquired micrencephaly, and agenesis of the corpus callosum. Am J Med Genet. 1992;43(1-2):458–466. doi: https://doi.org/10.1002/ajmg.1320430169

4. Иванова И.В., Мухин К.Ю., Пылаева О.А. и др. Мутации в гене ARX: клинические, электроэнцефалографические и нейровизуализационные особенности у 3 пациентов // Русский журнал детской неврологии. — 2017. — Т 12. — № 3. — С. 58–67. — doi: https://doi.org/10.17650/2073-8803-2017-12-3-58-67

5. Ruggieri M, Pavone P, Scapagnini G, et al. The aristaless (Arx) gene: one gene for many “interneuronopathies”. Front Biosci (Elite Ed). 2010;2(2):701–710. doi: https://doi.org/10.2741/e130. PMID: 20036914

6. Strømme P, Mangelsdorf ME, Shaw MA, et al. Mutations in the human ortholog of Aristaless cause X-linked mental retardation and epilepsy. Nat Genet. 2002;30(4):441–445. doi: https://doi.org/10.1038/ng862

7. Strømme P, Mangelsdorf ME, Scheffer IE, Gécz J. Infantile spasms, dystonia, and other X-linked phenotypes caused by mutations in Aristaless-related homeobox gene, ARX. Brain Dev. 2002;24(5):266–268. doi: https://doi.org/10.1016/s0387-7604(02)00079-7

8. Poeta L, Malacarne M, Padula A, et al. Further Delineation of Duplications of ARX Locus Detected in Male Patients with Varying Degrees of Intellectual Disability. Int J Mol Sci. 2022;23(6):3084. doi: https://doi.org/10.3390/ijms23063084

9. Marsh ED, Nasrallah MP, Walsh C, et al. Developmental interneuron subtype deficits after targeted loss of Arx. BMC Neurosci. 2016;17(1):35. doi: https://doi.org/10.1186/s12868-016-0265-8

10. Lim Y, Cho IT, Golden JA, Cho G. Generation of FLAG-tagged Arx knock-in mouse model. Genesis. 2022;60(6-7):e23479. doi: https://doi.org/10.1002/dvg.23479

11. Friocourt G, John G. Parnavelas GJ. Mutations in ARX result in several defects involving GABAergic neurons. Front Cell Neurosci. 2010;4:4. doi: https://doi.org/10.3389/fncel.2010.00004

12. Joseph DJ, Von Deimling M, Hasegawa Y, et al. Postnatal Arx transcriptional activity regulates functional properties of PV interneurons. iScience. 2020;24(1)101999. doi: https://doi.org/10.1016/j.isci.2020.101999

13. Mustafa MI, Murshed NS, Abdelmoneim AH, Makhawi AM. Extensive In Silico Analysis of the Functional and Structural Consequences of SNPs in Human ARX Gene associated with EIEE1. Inform Med Unlocked. 2020;21:100447. doi: https://doi.org/10.1016/j.imu.2020.100447

14. Гузева В.И. Эпилепсия и неэпилептические пароксизмальные состояния у детей. — М.: ООО «Медицинское информационное агентство»; 2007. — 568 с.

15. Marsh E, Fulp C, Gomez E, et al. Targeted loss of Arx results in a developmental epilepsy mouse model and recapitulates the human phenotype in heterozygous females. Brain. 2009;132(Pt 6):1563– 1576. doi: https://doi.org/10.1093/brain/awp107

16. National Library of Medicine. National Center for Biotechnology Information. ClinVar. Database. Search for ARX. Available online: https://www.ncbi.nlm.nih.gov/clinvar/?term=ARX%5Bgene%5D&redir=gene. Accessed on April 15, 2024.

17. Kato M, Das S, Petras K, et al. Mutations of ARX are associated with striking pleiotropy and consistent genotype-phenotype correlation. Hum Mutat. 2004;23(2):147–159. doi: https://doi.org/10.1002/humu.10310

18. Баранов В.С., Кузнецова Т.В., Кащеева Т.К., Иващенко Т.Э. Пренатальная диагностика наследственных болезней. Состояние и перспективы. — 2-е изд., перераб. и доп. — СПб.: ЭхоВектор; 2017. — 471 с.

19. Scheffer IE, Berkovic S, Capovilla G, et al. ILAE classification of the epilepsies: Position paper of the ILAE Commission for Classification and Terminology. Epilepsia. 2017;58(4):512–521. doi: https://doi.org/10.1111/epi.13709

20. Bayat A, Bayat M, Rubboli G, Møller RS. Epilepsy Syndromes in the First Year of Life and Usefulness of Genetic Testing for Precision Therapy. Genes (Basel). 2021;12(7):1051. doi: https://doi.org/10.3390/genes12071051

21. Wong BKY, Sutton VR. Aicardi syndrome, an unsolved mystery: Review of diagnostic features, previous attempts, and future opportunities for genetic examination. Am J Med Genet C Semin Med Genet. 2018;178(4):423–431. doi: https://doi.org/10.1002/ajmg.c.31658

22. Katyayan A, Diaz-Medina G. Epilepsy: Epileptic Syndromes and Treatment. Neurol Clin. 2021;39(3):779–795. doi: https://doi.org/10.1016/j.ncl.2021.04.002

23. Latzer IT, Blau N, Ferreira CR, Pearl PL. Clinical and biochemical footprints of inherited metabolic diseases. XV. Epilepsies. Mol GenetMetab. 2023;140(3):107690. doi: https://doi.org/10.1016/j.ymgme.2023.107690

24. Михайлова С.В., Захарова Е.Ю., Петрухин А.С. Нейрометаболические заболевания у детей и подростков: дифдиагностика и подходы к лечению. — 2-е изд., перераб. и доп. — М.: Литтерра; 2019. — 368 с.

25. Шевченко А.И. Феномен инактивации Х-хромосомы и заболевания человека // Гены и Клетки. — 2016. — Т. 11. — № 2. — С. 61–68. — doi: https://doi.org/10.23868/gc120579

26. Renteria-Vazquez T, Brown WS, Kang C, et al. Social Inferences in Agenesis of the Corpus Callosum and Autism: Semantic Analysis and Topic Modeling. J Autism Dev Disord. 2022;52(2):569–583. doi: https://doi.org/10.1007/s10803-021-04957-2

27. Unterberger I, Bauer R, Walser G, Bauer G. Corpus callosum and epilepsies. Seizure. 2016;37:55–60. doi: https://doi.org/10.1016/j.seizure.2016.02.012

28. Jańczewska I, Preis-Orlikowska J, Domżalska-Popadiuk I, et al. Children with corpus callosum anomalies: clinical characteristics and developmental outcomes. Neurol Neurochir Pol. 2023;57(3):269– 281. doi: https://doi.org/10.5603/PJNNS.a2023.0026