Болезнь накопления гликогена Ib типа: современное понимание патогенеза нейтропении и перспективы ее лечения эмпаглифлозином

Болезнь накопления гликогена Ib типа (БНГ Ib) — заболевание из группы наследственных болезней обмена веществ, обусловленное недостаточностью глюкозо-6-фосфатного транспортера (G6PT, SLC37A4), которая приводит к нарушению как гликогенолиза, так и глюконеогенеза и, как следствие, к избыточному накоплению гликогена и жира в печени, почках и слизистой оболочке кишечника. Основные клинические проявления и лабораторные данные включают задержку роста, гепатомегалию, гипогликемию, лактатацидоз, гиперурикемию и гиперлипидемию. Осложнениями данного заболевания являются гепатоцеллюлярная аденома с возможным риском малигнизации, нефропатия и остеопороз. Специфический признак БНГ Ib — нейтропения с нарушением функции нейтрофилов, создающая предпосылки к рецидивирующим инфекциям и развитию воспалительного заболевания кишечника. До настоящего времени ферментозаместительная терапия БНГ Ib не разработана, поэтому основными методами лечения являются специализированная диета с добавлением сырого кукурузного крахмала (для купирования гипогликемии) и применение гранулоцитарного колониестимулирующего фактора (для купирования нейтропении). Однако недавнее установление роли 1,5-ангидроглюцитола в патогенезе дисфункции нейтрофилов при БНГ Ib привело к перепрофилированию показаний к применению эмпаглифлозина — ингибитора почечного натрий-глюкозного котранспортера 2-го типа (SGLT2). В современной литературе сообщается о незначительном, но весьма успешном опыте его применения у пациентов с БНГ Ib (вне рамок официальных показаний к применению) и благоприятном воздействии на дисфункцию нейтрофилов и ее клинические последствия. Как ни странно, этот гипогликемический препарат улучшил не только метаболический, но и гликемический контроль у пациентов с БНГ Ib, несмотря на то, что в основе патологии лежит хроническая гипогликемия. Все больше свидетельств указывают на роль эмпаглифлозина в регуляции клеточного гомеостаза (например, метаболизма жирных кислот, глюкозы, холестерина, апоптоза и клеточной пролиферации, в частности, в печени) путем влияния на активность сиртуина 1 (SIRT1), АМФ-активируемой протеинкиназы (AMPK) и сигнальных молекул, таких как α-серин/треониновая протеинкиназа (Akt) и механическая мишень рапамицина (mTOR), что приводит к улучшению структуры и функции митохондрий, стимуляции аутофагии, снижению окислительного стресса и подавлению воспаления. Модуляция этих путей смещает окислительный метаболизм с углеводов на липиды и приводит к ключевому снижению уровня инсулина, резистентности к нему, глюкозо- и липотоксичности. В настоящем обзоре представлены современные данные о патогенезе нейтропении и возможности применения эмпаглифлозина для ее купирования у пациентов с БНГ Ib.

1. Chou JY, Jun HS, Mansfield BC. Type I glycogen storage diseases: disorders of the glucose-6-phosphatase/glucose-6-phosphate transporter complexes. J Inherit Metab Dis. 2015;38(3):511–519. doi: https://doi.org/10.1007/s10545-014-9772-x

2. Сурков А.Н. Гликогеновая болезнь у детей: современные представления (часть I) // Вопросы современной педиатрии. — 2012. — Т. 11. — № 2. — С. 30–42. — doi: https://doi.org/10.15690/vsp.v11i2.208

3. Veiga-da-Cunha M, Gerin I, Chen Y-T, et al. A gene on chromosome 11q23 coding for a putative glucose-6-phosphate translocase is mutated in glycogen-storage disease types Ib and Ic. Am J Hum Genet. 1998;63(4):976–983. doi: https://doi.org/10.1086/302068

4. Баранов А.А., Намазова-Баранова Л.С., Сурков А.Н. и др. Гликогеновая болезнь у детей: учебное пособие. — М.: ПедиатрЪ; 2012. — 128 с.

5. Kishnani PS, Austin SL, Abdenur JE, et al. Diagnosis and management of glycogen storage disease type I: a practice guideline of the American college of medical genetics and genomics. Genet Med. 2014;16(11):e1–e29. doi: https://doi.org/10.1038/gim.2014.128

6. Visser G, Rake J-P, Fernandes J, et al. Neutropenia, neutrophil dysfunction, and inflammatory bowel disease in glycogen storage disease type Ib: results of the European study on glycogen storage disease type I. J Pediatr. 2000;137(2):187–191. doi: https://doi.org/10.1067/mpd.2000.105232

7. Chen MA, Weinstein DA. Glycogen storage diseases: diagnosis, treatment and outcome. Transl Sci Rare Dis. 2016;1:45–72. doi: https://doi.org/10.3233/TRD-160006

8. Wortmann SB, Van Hove JLK, Derks TGJ, et al. Treating neutropenia and neutrophil dysfunction in glycogen storage disease type Ib with an SGLT2 inhibitor. Blood. 2020;136(9):1033–1043. doi: https://doi.org/10.1182/blood.2019004465

9. Veiga-da-Cunha M, Chevalier N, Stephenne X, et al. Failure to eliminate a phosphorylated glucose analog leads to neutropenia in patients with G6PT and G6PC3 deficiency. Proc Natl Acad Sci USA. 2019;116(4):1241–1250. doi: https://doi.org/10.1073/pnas.1816143116

10. Yamanouchi T, Tachibana Y, Akanuma H, et al. Origin and disposal of 1,5-anhydroglucitol, a major polyol in the human body. Am J Physiol Metab. 1992;263(2 Pt 1):E268–E273. doi: https://doi.org/10.1152/ajpendo.1992.263.2.E268

11. Crane RK, Sols A. The non-competitive inhibition of brain hexokinase by glucose-6-Phosphate and related compounds. J Biol Chem. 1954;210(2):597–606. doi: https://doi.org/10.1016/S0021-9258(18)65385-2

12. Maiorana A, Tagliaferri F, Dionisi-Vici C. Current understanding on pathogenesis and effective treatment of glycogen storage disease type Ib with empagliflozin: new insights coming from diabetes for its potential implications in other metabolic disorders. Front Endocrinol (Lausanne). 2023;14:1145111. doi: https://doi.org/10.3389/fendo.2023.1145111

13. Melis D, Parenti G, Della Casa R, et al. Crohn’s-like ileo-colitis in patients affected by glycogen storage disease Ib: two years’ follow-up of patients with a wide spectrum of gastrointestinal signs. Acta Paediatr. 2003;92(12):1415–1421. doi: https://doi.org/10.1080/08035250310007033

14. Wicker C, Roda C, Perry A, et al. Infectious and digestive complications in glycogen storage disease type Ib: study of a French cohort. Mol Genet Metab Rep. 2020;23:100581. doi: https://doi.org/10.1016/j.ymgmr.2020.100581

15. Rake JP, Visser G, Labrune P, et al. European Study on glycogen storage disease type I (ESGSD I). Guidelines for management of glycogen storage disease type I — European study on glycogen storage disease type I (ESGSD I). Eur J Pediatr. 2002;161 Suppl:S112–S119. doi: https://doi.org/10.1007/s00431-002-1016-7

16. Visser G, Rake J, Labrune P, et al. Consensus guidelines for management of glycogen storage disease type 1b — European study on glycogen storage disease type 1. Eur J Pediatr. 2002;161 Suppl:S120–S123. doi: https://doi.org/10.1007/s00431-002-1017-6

17. Сурков А.Н., Черников В.В., Баранов А.А. и др. Результаты оценки качества жизни детей с печеночной формой гликогеновой болезни // Педиатрическая фармакология. — 2013. — Т. 10. — № 4. — С. 90–94. — doi: https://doi.org/10.15690/pf.v10i4.759

18. Visser G, Rake J, Labrune P, et al. Granulocyte colony-stimulating factor in glycogen storage disease type 1b. Results of the European study on glycogen storage disease type 1. Eur J Pediatr. 2002;161 Suppl:S83–S87. doi: https://doi.org/10.1007/s00431-002-1010-0

19. Li AM, Thyagu S, Maze D, et al. Prolonged granulocyte colony stimulating factor use in glycogen storage disease type 1b associated with acute myeloid leukemia and with shortened telomere length. Pediatr Hematol Oncol. 2018;35(1):45–51. doi: https://doi.org/10.1080/08880018.2018.1440675

20. Dale DC, Bolyard AA, Marrero T, et al. Neutropenia in glycogen storage disease Ib. Curr Opin Hematol. 2019;26:16–21. doi: https://doi.org/10.1097/MOH.0000000000000474

21. Boulanger C, Stephenne X, Diederich J, et al. Successful use of empagliflozin to treat neutropenia in two G6PC3-deficient children: impact of a mutation in SGLT5. J Inherit Metab Dis. 2022;45(4):759–768. doi: https://doi.org/10.1002/jimd.12509

22. Makrilakis K, Barmpagianni A, Veiga-da-Cunha M. Repurposing of empagliflozin as a possible treatment for neutropenia and inflammatory bowel disease in glycogen storage disease type Ib: a case report. Cureus. 2022;14(7):12–15. doi: https://doi.org/10.7759/cureus.27264

23. Akanuma Y, Morita M, Fukuzawa N, et al. Urinary excretion of 1,5-anhydro-D-glucitol accompanying glucose excretion in diabetic patients. Diabetologia. 1988;31(11):831–835. doi: https://doi.org/10.1007/BF00277486

24. Chao EC, Henry RR. SGLT2 inhibition — a novel strategy for diabetes treatment. Nat Rev Drug Discov. 2010;9(7):551–559. doi: https://doi.org/10.1038/nrd3180

25. Fortuna D, McCloskey LJ, Stickle DF. Model analysis of effect of canagliflozin (Invokana), a sodium–glucose cotransporter 2 inhibitor, to alter plasma 1,5-anhydroglucitol. Clin Chim Acta. 2016;452:138–141. doi: https://doi.org/10.1016/j.cca.2015.11.010

26. DeFronzo RA, Hompesch M, Kasichayanula S, et al. Characterization of renal glucose reabsorption in response to dapagliflozin in healthy subjects and subjects with type 2 diabetes. Diabetes Care. 2013;36(10):3169–3176. doi: https://doi.org/10.2337/dc13-0387

27. Grünert SC, Elling R, Maag B, et al. Improved inflammatory bowel disease, wound healing and normal oxidative burst under treatment with empagliflozin in glycogen storage disease type Ib. Orphanet J Rare Dis. 2020;15(1):218. doi: https://doi.org/10.1186/s13023-020-01503-8

28. Rossi A, Miele E, Fecarotta S, et al. Crohn disease-like enterocolitis remission after empagliflozin treatment in a child with glycogen storage disease type Ib: a case report. Ital J Pediatr. 2021;47(1):149. doi: https://doi.org/10.1186/s13052-021-01100-w

29. Ceccarani C, Bassanini G, Montanari C, et al. Proteobacteria overgrowth and butyrate-producing taxa depletion in the gut microbiota of glycogen storage disease type 1 patients. Metabolites. 2020;10(4):133. doi: https://doi.org/10.3390/metabo10040133

30. Mikami M, Arai A, Mizumoto H. Empagliflozin ameliorated neutropenia in a girl with glycogen storage disease Ib. Pediatr Int. 2021;63(11):1394–1396. doi: https://doi.org/10.1111/ped.14629

31. Kaczor M, Greczan M, Kierus K, et al. Sodium-glucose cotransporter type 2 channel inhibitor: breakthrough in the treatment of neutropenia in patients with glycogen storage disease type 1b? JIMD Rep. 2022;63(3):199–206. doi: https://doi.org/10.1002/jmd2.12278

32. Grünert SC, Rosenbaum-Fabian S, Schumann A, et al. Two successful pregnancies and first use of empagliflozin during pregnancy in glycogen storage disease type Ib. JIMD Rep. 2022;63(4):303–308. doi: https://doi.org/10.1002/jmd2.12295

33. Halligan RK, Dalton RN, Turner C, et al. Understanding the role of SGLT2 inhibitors in glycogen storage disease type Ib: the experience of one UK centre. Orphanet J Rare Dis. 2022;17(1):195. doi: https://doi.org/10.1186/s13023-022-02345-2

34. Bidiuk J, Gaciong Z, Sobieraj P. The overall benefits of empagliflozin treatment in adult siblings with glycogen storage disease type Ib: one year experience. Arch Med Sci. 2022;18(4):1095–1099. doi: https://doi.org/10.5114/aoms/150029

35. Hexner-Erlichman Z, Veiga-da-Cunha M, Zehavi Y, et al. Favorable outcome of empagliflozin treatment in two pediatric glycogen storage disease type 1b patients. Front Pediatr. 2022;10:1071464. doi: https://doi.org/10.3389/fped.2022.1071464

36. Tallis E, Karsenty CL, Grimes AB, et al. Untargeted metabolomic profiling in a patient with glycogen storage disease Ib receiving empagliflozin treatment. JIMD Rep. 2022;63(4):309–315. doi: https://doi.org/10.1002/jmd2.12304

37. Mathis T, Poms M, Köfeler H, et al. Untargeted plasma metabolomics identifies broad metabolic perturbations in glycogen storage disease type I. J Inherit Metab Dis. 2022;45(2):235–247. doi: https://doi.org/10.1002/jimd.12451

38. Grünert SC, Derks TGJ, Adrian K, et al. Efficacy and safety of empagliflozin in glycogen storage disease type Ib: data from an international questionnaire. Genet Med. 2022;24(8):1781–1788. doi: https://doi.org/10.1016/j.gim.2022.04.001

39. Rajas F, Labrune P, Mithieux G. Glycogen storage disease type 1 and diabetes: learning by comparing and contrasting the two disorders. Diabetes Metab. 2013;39(5):377–877. doi: https://doi.org/10.1016/j.diabet.2013.03.002

40. Курбатова О.В., Измайлова Т.Д., Сурков А.Н. и др. Митохондриальная дисфункция у детей с печеночными формами гликогеновой болезни // Вестник Российской академии медицинских наук. — 2014. — Т. 69. — № 7-8. — С. 78–84. — doi: https://doi.org/10.15690/vramn.v69i7-8.1112

41. Melis D, Rossi A, Pivonello R, et al. Glycogen storage disease type ia (GSD Ia) but not glycogen storage disease type Ib (GSD Ib) is associated to an increased risk of metabolic syndrome: possible role of microsomal glucose 6-phosphate accumulation. Orphanet J Rare Dis. 2015;10:91. doi: https://doi.org/10.1186/s13023-015-0301-2

42. Rossi A, Simeoli C, Salerno M, et al. Imbalanced cortisol concentrations in glycogen storage disease type I: evidence for a possible link between endocrine regulation and metabolic derangement. Orphanet J Rare Dis. 2020;15(1):99. doi: https://doi.org/10.1186/s13023-020-01377-w

43. Rossi A, Ruoppolo M, Formisano P, et al. Insulin-resistance in glycogen storage disease type Ia: linking carbohydrates and mitochondria? J Inherit Metab Dis. 2018;41(6):985–995. doi: https://doi.org/10.1007/s10545-018-0149-4

44. Bhattacharya K. Dietary dilemmas in the management of glycogen storage disease type I. J Inherit Metab Dis. 2011;34(3):621–629. doi: https://doi.org/10.1007/s10545-011-9322-8

45. Dahlberg KR, Ferrecchia IA, Dambska-Williams M, et al. Cornstarch requirements of the adult glycogen storage disease Ia population: a retrospective review. J Inherit Metab Dis. 2020;43(2):269–278. doi: https://doi.org/10.1002/jimd.12160

46. Rossi A, Hoogeveen IJ, Bastek VB, et al. Dietary lipids in glycogen storage disease type III: a systematic literature study, case studies, and future recommendations. J Inherit Metab Dis. 2020;43(4):770–777. doi: https://doi.org/10.1002/jimd.12224

47. Qian H, Chao X, Williams J, et al. Autophagy in liver diseases: a review. Mol Aspects Med. 2021;82:100973. doi: https://doi.org/10.1016/j.mam.2021.100973

48. Halaby CA, Young SP, Austin S, et al. Liver fibrosis during clinical ascertainment of glycogen storage disease type III: a need for improved and systematic monitoring. Genet Med. 2019;21(12):2686–2694. doi: https://doi.org/10.1038/s41436-019-0561-7

49. Gautam S, Zhang L, Lee C, et al. Molecular mechanism underlying impaired hepatic autophagy in glycogen storage disease type Ib. Hum Mol Genet. 2023;32(2):262–275. doi: https://doi.org/10.1093/hmg/ddac197

50. Busch V, Gempel K, Hack A, et al. Treatment of glycogenosis type V with ketogenic diet. Ann Neurol. 2005;58(2):341. doi: https://doi.org/10.1002/ana.20565

51. Vorgerd M, Zange J. Treatment of glycogenosys type V (McArdle disease) with creatine and ketogenic diet with clinical scores and with 31P-MRS on working leg muscle. Acta Myol. 2007;26(1):61–63.

52. Løkken N, Hansen KK, Storgaard JH, et al. Titrating a modified ketogenic diet for patients with McArdle disease: a pilot study. J Inherit Metab Dis. 2020;43(4):778–786. doi: https://doi.org/10.1002/jimd.12223

53. Similä ME, Auranen M, Piirilä PL. Beneficial effects of ketogenic diet on phosphofructokinase deficiency (Glycogen storage disease type VII). Front Neurol. 2020;11:57. doi: https://doi.org/10.3389/fneur.2020.00057

54. Donnan JR, Grandy CA, Chibrikov E, et al. Comparative safety of the sodium glucose co-transporter 2 (SGLT2) inhibitors: a systematic review and meta-analysis. BMJ Open. 2019;9(1):e02257. doi: https://doi.org/10.1136/bmjopen-2018-022577

55. Rosenstock J, Jelaska A, Frappin G, et al. Improved glucose control with weight loss, lower insulin doses, and no increased hypoglycemia with empagliflozin added to titrated multiple daily injections of insulin in obese inadequately controlled type 2 diabetes. Diabetes Care. 2014;37(7):1815–1823. doi: https://doi.org/10.2337/dc13-3055

56. dos Santos SS, Ramaldes LA, Gabbay MAL, et al. Use of a sodium-glucose cotransporter 2 inhibitor, empagliflozin, in a patient with rabson-mendenhall syndrome. Horm Res Paediatr. 2021;94(7-8):313–316. doi: https://doi.org/10.1159/000519613

57. Galderisi A, Tamborlane W, Taylor SI, et al. SGLT2i improves glycemic control in patients with congenital severe insulin resistance. Pediatrics. 2022;150(1):e2021055671. doi: https://doi.org/10.1542/peds.2021-055671

58. Chen Y-T, Kishnani PS, Koeberl D. Glycogen storage diseases. In: The online metabolic and molecular bases of inherited disease. Valle DL, Antonarakis S, Ballabio A, et al., eds. New York, NY: McGraw-Hill Education; 2019. Available online: https://ommbid.mhmedical.com/content.aspx?aid=1181420647. Accessed on October 17, 2023.

59. Ng ES-T, Gupta S, Khin SM, Mak A. Gout, anemia, and hepatomegaly in a young man with glycogen storage disease. JCR J Clin Rheumatol. 2012;18(4):222–223. doi: https://doi.org/10.1097/RHU.0b013e3182598ed1

60. Ouchi M, Oba K, Aoyama J, et al. Serum uric acid in relation to serum 1,5-anhydroglucitol levels in patients with and without type 2 diabetes mellitus. Clin Biochem. 2013;46(15):1436–1441. doi: https://doi.org/10.1016/j.clinbiochem.2013.06.003