Клинический случай митохондриальной миопатии, ассоциированной с недостаточностью фермента тимидинкиназы-2 у ребенка первого года жизни

Обоснование. Митохондриальная миопатия, обусловленная мутациями в гене, кодирующем митохондриальный фермент тимидинкиназу-2, расположенном на 16-й хромосоме в локусе 16q21 (далее ТК2-ассоциированная митохондриальная миопатия, OMIM: #609560), — это редчайшая аутосомно-рецессивная генетическая патология, характеризующаяся нарушением репликации митохондриальной дезоксирибонуклеиновой кислоты (мтДНК) с развитием спектра клинических проявлений, с ведущим в клинике миопатическим синдромом. Важна ранняя диагностика заболевания ввиду наличия патогенетического лечения: дотации специализированных продуктов питания, содержащих дезоксинуклеозиды.

Описание клинического случая. В статье представлена клиническая картина младенческой формы ТК2-ассоциированной митохондриальной миопатии у девочки М., 7,5 мес, наблюдающейся в ГБУЗ НО «Детская городская клиническая больница № 1» г. Нижнего Новгорода. Ребенок от третьей беременности, вторых домашних родов. До 2 мес медицинскими специалистами девочка не наблюдалась. До 5 мес психомоторное развитие соответствовало возрастным нормативам. Заболевание дебютировало с 5 мес с нарушений вскармливания, потери в массе тела, формирования мышечной слабости, потери возрастных навыков. Пациентка госпитализирована в возрасте 7,5 мес в тяжелом состоянии: адинамия, арефлексия, атония, офтальмопарез, частичный птоз, клиника бульбарного и псевдобульбарного синдромов, гепатоспленомегалия, психомоторные навыки отсутствуют. Обследование выявило выраженные признаки синдрома цитолиза и рабдомиолиза, преходящую гиперлактатемию, кардиомиопатию, признаки атрофии коры головного мозга. Диагноз ТК2-ассоциированной митохондриальной миопатии подтвержден молекулярно-генетическим исследованием: выявлены две патогенные мутации в компаундгетерозиготном состоянии в экзонах 2 и 6 гена ТК2 (с.144_145delGA, p.(Lys50IlefsTer99) и c.416C>T, p.(Ala139Val) соответственно), ассоциированные с развитием данного заболевания. Мутации валидированы с помощью секвенирования по Сенгеру «трио». В 8 мес ребенку назначена специализированная диета с повышенным содержанием дезоксинуклеозидов (тимидин, дезоксицитидин), на фоне которой отмечена стабилизация состояния.

Заключение. Особенностью данного клинического случая является запоздалая диагностика заболевания в связи с поздним обращением родителей ребенка за медицинской помощью от момента дебюта заболевания, что отсрочило назначение патогенетической терапии. Пациентке показано пожизненное применение специализированной диеты. Прогноз при данном заболевании серьезный ввиду высокой вероятности развития дыхательных нарушений. Необходима настороженность педиатров в плане раннего выявления орфанной патологии при наличии синдрома «вялого ребенка».

1. Мамаева Е.А., Артамонова И.Н., Петрова Н.А. и др. Клинический случай инфантильной формы ТК2-ассоциированной миопатии, успехи терапии нуклеозидами // Российский журнал персонализированной медицины. — 2024. — Т. 4. — № 4. — С. 313–318. — doi: https://doi.org/10.18705/2782-38062024-4-4-313-318

2. Цыганкова П.Г., Кистол Д.В., Чаусова П.А., Захарова Е.Ю. Митохондриальная миопатия вследствие недостаточности тимидинкиназы 2 (TK2). Результаты селективного скрининга // Медицинская генетика. — 2024. — Т. 23. — № 6. — С. 29–34. — doi: https://doi.org/10.25557/2073-7998.2024.06.29-34

3. Berardo A., Domiınguez-Gonzalez C, Engelstad K, Hirano M. Advances in Thymidine Kinase 2 Deficiency: Clinical Aspects, Translational Progress, and Emerging Therapies. J Neuromuscul Dis. 2022;9(2):225–235. doi: https://doi.org/10.3233/JND-210786

4. Saada A, Shaag A, Mandel H, et al. Mutant mitochondrial thymidine kinase in mitochondrial DNA depletion myopathy. Nat Genet. 2001;29(3):342–344. doi: https://doi.org/10.1038/ng751

5. Ceballos F, Serrano-Lorenzo P, Bermejo-Guerrero L, et al. Clinical and Genetic Analysis of Patients With TK2 Deficiency. Neurol Genet. 2024;10(2):e200138. doi: https://doi.org/10.1212/NXG.0000000000200138

6. Курбатов С.А., Цыганкова П.Г., Моллаева К.Ю. и др. Младенческая и детская форма митохондриальной миопатии с мутациями в гене ТК2 с фенотипом спинальной мышечной атрофии 5q: первые случаи в России // Нервно-мышечные болезни. — 2019. — Т. 9. — № 3. — С. 67–76. — doi: https://doi.org/10.17650/2222-8721-2019-9-3-57-76

7. Wang J, Kim E, Dai H, et al. Clinical and molecular spectrum of thymidinekinase 2-related mtDNA maintenance defect. Mol Genet Metab. 2018;124(2):124–130. doi: https://doi.org/10.1016/j.ymgme.2018.04.012

8. Domínguez-González C, Hernández-Laín A, Rivas E, et al. Lateonset thymidine kinase 2 deficiency: a review of 18 cases. Orphanet J Rare Dis. 2019;14(1):100. doi: https://doi.org/10.1186/s13023-019-1071-z

9. Mancuso M, Filosto M, Bonilla E, et al. Mitochondrial Myopathy of Childhood Associated With Mitochondrial DNA Depletion and a Homozygous Mutation (T77M) in the TK2 Gene. Arch Neurol. 2003;60(7):1007–1009. doi: https://doi.org/10.1001/arch-neur.60.7.1007

10. #609560. Mitochondrial DNA depletion syndrome 2 (myopathic type); MTDPS2. In: OMIM — Online Mendelian Inheritance in Man. Available online: https://omim.org/entry/609560. Accessed on April, 26 20025.

11. Jou C, Nascimento A, Codina A, et al. Pathological Features in Paediatric Patients with TK2 Deficiency. Int J Mol Sci. 2022;23(19):11002. doi: https://doi.org/10.3390/ijms231911002

12. Garone C, Taylor RW, Nascimento A, et al. Retrospective natural history of thymidine kinase 2 deficiency. J Med Genet. 2018;55(8):515–521. doi: https://doi.org/10.1136/jmedgenet-2017-105012

13. Manini A, Meneri M, Rodolico C, et al. Case Report: Thymidine Kinase 2(TK2) Deficiency: A Novel Mutation Associated With Childhood-Onset Mitochondrial Myopathy and Atypical Progression. Front Neurol. 2022;13:857279. doi: https://doi.org/10.3389/fneur.2022.857279

14. Papadimas GK, Vargiami E, Dragoumi P, et al. Mild myopathic phenotype in a patient with homozygous c.416C > T mutation in TK2 gene. Acta Myol. 2020;39(2):94–97. doi: https://doi.org/10.36185-2532-1900-012

15. Akman HO, Dorado B, López LC, et al. Thymidine kinase 2 (H126N) knockin mice show the essential role of balanced deoxynucleotide pools for mitochondrial DNA maintenance. Hum Mol Genet. 2008;17(16):2433–2440. doi: https://doi.org/10.1093/hmg/ddn143

16. Zhou X, Solaroli N, Bjerke M, et al. Progressive loss of mitochondrial DNA in thymidine kinase 2-deficient mice. Hum Mol Genet. 2008;17(15):2329–2335. doi: https://doi.org/10.1093/hmg/ddn133

17. Garone C, Garcia-Diaz B, Emmanuele V, et al. Deoxypyrimidine monophosphate bypass therapy for thymidine kinase 2 deficiency. EMBO Mol Med. 2014;6(8):1016–1027. doi: https://doi.org/10.15252/emmm.201404092

18. Dorado B, Area E, Akman HO, Hirano M. Onset and organ specificity of Tk2 deficiency depends on Tk1 down-regulation and transcriptional compensation. Hum Mol Genet. 2011;20(1):155– 164. doi: https://doi.org/10.1093/hmg/ddq453

19. Lopez-Gomez C, Hewan H, Sierra C, et al. Bioavailability and cytosolic kinases modulate response to deoxynucleoside therapy in TK2 deficiency. EBioMedicine. 2019;46:356–367. doi: https://doi.org/10.1016/j.ebiom.2019.07.037

20. Blázquez-Bermejo C, Molina-Granada D, Vila-Julià F, et al. Agerelated metabolic changes limit efficacy of deoxynucleoside-based therapy in thymidine kinase 2-deficient mice. EBioMedicine. 2019;46:342– 355. doi: https://doi.org/10.1016/j.ebiom.2019.07.042

21. Domínguez-González C, Madruga-Garrido M, Mavillard F, et al. Deoxynucleoside Therapy for Thymidine Kinase 2-Deficient Myopathy. Ann Neurol. 2019;86(2):293–303. doi: https://doi.org/10.1002/ana.25506

22. Lopez-Gomez C, Sanchez-Quintero MJ, Lee EJ, et al. Synergistic Deoxynucleoside and Gene Therapies for Thymidine Kinase 2 Deficiency. Ann Neurol. 2021;90(4):640–652. doi: https://doi.org/10.1002/ana.26185

23. Проксимальная спинальная мышечная атрофия 5q: клинические рекомендации / Всероссийское общество неврологов, Ассоциация профессиональных участников хосписной помощи, Ассоциация медицинских генетиков, Российская Ассоциация педиатрических центров. — Минздрав России; 2023. — 118 с.

24. Ogbonmide T, Rathore R, Rangrej SB, et al. Gene Therapy for Spinal Muscular Atrophy (SMA): A Review of Current Challenges and Safety Considerations for Onasemnogene Abeparvovec (Zolgensma). Cureus. 2023;15(3):e36197. doi: https://doi.org/10.7759/cureus.36197

25. Петрухин А.С. Неврология детского возраста: учебник. — М.: Медицина; 2004. — 784 с.

26. Finsterer J. Congenital myasthenic syndromes. Orphanet J Rare Dis. 2019;14(1):57. doi: https://doi.org/10.1186/s13023-0191025-5

27. Иванисова А.В., Заболотских Н.В., Хатхе Ю.А. и др. Диагностические возможности исследования состояния нервно-мышечной передачи при миастении и миастенических синдромах // Кубанский научный медицинский вестник. — 2018. — Т. 25. — № 1. — С. 155–162. — doi: https://doi.org/10.25207/1608-6228-2018-25-1-155-162

28. Прыгунова Т.М., Радаева Т.М., Степанова Е.Ю. и др. Синдром «вялого ребенка»: значимость для дифференциальной диагностики наследственных болезней обмена веществ и дегенеративных поражений нервной системы // Вопросы современной педиатрии. — 2015. — Т. 14. — № 5. — С. 586–590. — doi: https://doi.org/10.15690/vsp.v14i5.1444