Иммунодефицитные состояния при врожденных пороках сердца (обзор литературы)

Представлены данные исследований последних двух десятилетий о первичной и вторичной иммунологической недостаточности при врожденных пороках сердца (ВПС) как причине частых инфекционных осложнений до и после операций на сердце. На основании скринингов различного уровня приводятся данные о большей выраженности иммунологических нарушений при критических и цианотических ВПС при конотрункальных пороках по сравнению с таковыми при септальных дефектах и стенотических пороках. Нарушения чаще касались функции Т-клеток и дефицита иммуноглобулинов (особенно подгрупп IgG и IgG4). Различные виды первичного иммунодефицита были обнаружены при 13 генетических синдромах в сочетании с ВПС. В обзоре обсуждается возможность использования методики количественного определения ДНК TREC и KREC — побочных продуктов созревания Т- и В-клеточных рецепторов, позволяющей судить о дефектах Т- и В-клеточного звеньев иммунной системы для прогнозирования инфекционных осложнений у детей с ВПС. Приводятся данные собственного исследования 200 младенцев с ВПС (в 5% наблюдений с синдромальными формами ВПС), где снижение TREC было обнаружено в 23,5% случаев, в том числе у всех младенцев с синдромальными формами, чаще при цианотических и конотрункальных ВПС, и у детей, поступивших в критических состояниях. У детей со сниженными значениями TREC инфекционные осложнения в послеоперационном периоде наблюдались значимо чаще по сравнению с детьми с нормальными показателями (соответственно 36 и 3,6%). Анализ публикаций подтвердил значение скрининга TREC и KREC для целенаправленной предоперационной подготовки с целью уменьшения послеоперационных осложнений и снижения риска летальности при ВПС.

1. Van Praagh R. Diagnosis of complex congenital heart disease: morphologic-anatomic method and terminology. Cardiovasc Intervent Radiol. 1984;7(3-4):115–120. doi: https://doi.org/10.1007/BF02552810

2. Бокерия Л., Шаталов К. Детская кардиохирургия: руководство для врачей. — М.: НЦССХ им. А.Н. Бакулева; 2016. — 864 с.

3. Hoffman JI, Kaplan S. The incidence of congenital heart disease. Am Coll Cardiol. 2002;39(12):1890–1900. doi: https://doi.org/10.1016/s0735-1097(02)01886-7.

4. Kemper AR, Mahle WT, Martin GR, et al. Strategies for implementing screening for critical congenital heart disease. Pediatrics. 2011;128(5): e1259–e1267. doi: https://doi.org/10.1542/peds.2011-1317

5. Hoffman JI. The global burden of congenital heart disease. Cardiovasc J Afr. 2013;24(4):141–145. doi: https://doi.org/10.5830/CVJA-2013-028

6. Bravo-Valenzuela NJ, Peixoto AB, Júnior EA. Prenatal diagnosis of congenital heart disease: a review of current knowledge. Indian Heart J. 2018;70(1):150–164. doi: https://doi.org/10.1016/j.ihj.2017.12.005

7. Helman SM, Herrup EA, Christopher AB, Al-Zaiti SS. The role of machine learning applications in diagnosing and assessing critical and non-critical CHD: a scoping review. Cardiol Young. 2021;31(11):1770–1780. doi: https://doi.org/10.1017/S1047951121004212

8. Ferencz C, Neill CA, Boughman JA, et al. Congenital cardiovascular malformations associated with chromosome abnormalities: an epidemiologic study. J Pediatr. 1989;114(1):79–86. doi: https://doi.org/10.1016/s0022-3476(89)80605-5

9. Pober BR. Overview of epidemiology, genetics, birth defects, and chromosome abnormalities associated with CDH. Am J Med Genet C Semin Med Genet. 2007;145C(2):158–171. doi: https://doi.org/10.1002/ajmg.c.30126

10. Nwafor IA, Eze JC. Status of congenital heart defects in Nigeria: The role of cardiac surgery. World J Cardiovasc Surg. 2019;9(7):63–72. doi: https://doi.org/10.4236/wjcs.2019.97008

11. Arvind B, Saxena A. Timing of Interventions in infants and children with congenital heart defects. Indian J Pediatr. 2020;87(4):289–294. doi: https://doi.org/10.1007/s12098-019-03133-w

12. Shmukler A, Haramati A, Haramati LB. Overview of Common Surgical Procedures in CHD. Semin Roentgenol. 2020;55(3):264–278. doi: https://doi.org/10.1053/j.ro.2020.06.010

13. Corno AF, Koerner TS, Salazar JD. Innovative treatments for congenital heart defects. World J Pediatr. 2023;19(1):1–6. doi: https://doi.org/10.1007/s12519-022-00654-x

14. Mavroudis C, Backer C, Anderson R, et al. Pediatric cardiac surgery. John Wiley & Sons; 2023.

15. Costello JM, Pasquali SK, Jacobs JP, et al. Gestational age at birth and outcomes after neonatal cardiac surgery: an analysis of the Society of Thoracic Surgeons Congenital Heart Surgery Database. Circulation. 2014;129(24):2511–2517. doi: https://doi.org/10.1161/CIRCULATIONAHA.113.005864

16. Зеленикин М.А., Дегтярева Е.А., Лобачева Г.В., Хахина Л.Л. Значение дооперационной профилактики специфических пневмоний у инфицированных кардиохирургических больных раннего возраста // Грудная и сердечно-сосудистая хирургия. — 1997. — № 5. — С. 27–30.

17. Healy F, Hanna B, Zinman R. Pulmonary complications of congenital heart disease. Paediatr Respir Rev. 2012;13(1):10–15. doi: https://doi.org/10.1016/j.prrv.2011.01.007

18. Murni IK, MacLaren G, Morrow D, et al. Perioperative infections in congenital heart disease. Cardiol Young. 2017;27(S6):S14–S21. doi: https://doi.org/10.1017/S1047951117002578

19. Woodward CS. Keeping children with congenital heart disease healthy. J Pediatr Health Care. 2011;25(6):373–378. doi: https://doi.org/10.1016/j.pedhc.2011.03.007

20. Navas L, Wang E, de Carvalho V, Robinson J. Improved outcome of respiratory syncytial virus infection in a high-risk hospitalized population of Canadian children. Pediatric Investigators Collaborative Network on Infections in Canada. J Pediatr. 1992;121(3):348–354. doi: https://doi.org/10.1016/s0022-3476(05)90000-0

21. Kristensen K, Stensballe LG, Bjerre J, et al. Risk factors for respiratory syncytial virus hospitalisation in children with heart disease. Arch Dis Child. 2009;94(10):785–789. doi: https://doi.org/10.1136/adc.2008.143057

22. Дегтярёва Е.А., Павлова Е.С., Овсянников Д.Ю. Особенности течения пневмонии у младенцев с врождёнными пороками сердца // Естественные и технические науки. — 2011. — № 5. — С. 194–195.

23. Дегтярева Е.А., Павлова Е.С., Овсянников Д.Ю., Вавилова Г.Н. Пневмония у младенцев с врожденными пороками сердца // Педиатрия. Журнал им. Г.Н. Сперанского. — 2011. — Т. 90. — № 6. — С. 164.

24. Habib G, Hoen B, Tornos P, et al. Guidelines on the prevention, diagnosis, and treatment of infective endocarditis (new version 2009): the Task Force on the Prevention, Diagnosis, and Treatment of Infective Endocarditis of the European Society of Cardiology (ESC). Endorsed by the European Society of Clinical Microbiology and Infectious Diseases (ESCMID) and the International Society of Chemotherapy (ISC) for Infection and Cancer. Eur Heart J. 2009;30(19):2369–2413. doi: https://doi.org/10.1093/eurheartj/ehp285

25. Babu S, Sreedhar R, Munaf M, Gadhinglajkar SV. Sepsis in Pediatric Cardiac Intensive Care Unit: an updated review. J Cardiothorac Vasc Anesth. 2023;37(6):1000–1012. doi: https://doi.org/10.1053/j.jvca.2023.02.011

26. Radford DJ, Thong YH. The association between immunodeficiency and congenital heart disease. Pediatr Cardiol. 1988;9(2):103–108. doi: https://doi.org/10.1007/BF02083708

27. Radford D, Thong Y, Beard L, Ferrante A. IgG subclass deficiency in children with congenital heart disease. Pediatr Allergy Immunol. 1990;1(1):41–45.

28. Degtyareva E, Samuilova DS, Razuvaev M, Khurges I. Immunological screening and immune correction in cardiosurgery of infants. Bull Exp Biol Med. 1993;115:417–421.

29. Delves PJ, Roitt IM. The immune system. First of two parts. N Engl J Med. 2000;343(1):37–49. doi: https://doi.org/10.1056/NEJM200007063430107

30. Петров Р.В., Хаитов Р.М., Черешнев В.А. Физиология иммунной системы: клеточные и молекулярно-биологические механизмы // Вестник Российского фонда фундаментальных исследований. — 2017. — № S1. — С. 96–119.

31. Farmer JR, Mahajan VS. Molecular diagnosis of inherited immune disorders. Clin Lab Med. 2019;39(4):685–697. doi: https://doi.org/10.1016/j.cll.2019.07.013

32. Tangye SG, Al-Herz W, Bousfiha A, et al. Human inborn errors of immunity: 2019 update on the classification from the International Union of Immunological Societies Expert Committee. J Clin Immunol. 2020;40(1):24–64. doi: https://doi.org/10.1007/s10875-019-00737-x

33. De Vries E. Patient-centred screening for primary immunodeficiency: a multi-stage diagnostic protocol designed for non-immunologists. Clin Exp Immunol. 2006;145(2):204–214. doi: https://doi.org/10.1111/j.1365-2249.2006.03138.x

34. Корсунский И.А., Гордукова М.А., Мунблит Д.Б. и др. Клинические и эпидемиологические аспекты первичных иммунодефицитных состояний и их раннего обнаружения // Медицинская иммунология. — 2017. — Т. 19. — № 5. — С. 505–512. — doi: https://doi.org/10.15789/1563-0625-2017-5-505-512

35. Mukhina AA, Kuzmenko NB, Rodina YA, et al. Primary immunodeficiencies in Russia: data from the National Registry. Front Immunol. 2020;11:1491. doi: https://doi.org/10.3389/fimmu.2020.01491

36. Черемохин Д.А. Фенотипические и молекулярно-генетические аспекты первичных иммунодефицитов у детей с врожденными пороками сердца: дис. ... канд. мед. наук. — Екатеринбург; 2022. — 149 с.

37. Diller GP, Lammers AE, Fischer A, et al. Immunodeficiency is prevalent in congenital heart disease and associated with increased risk of emergency admissions and death. Eur Heart J. 2023;44(34):3250–3260. doi: https://doi.org/10.1093/eurheartj/ehad029

38. Freedom RM, Rosen FS, Nadas AS. Congenital cardiovascular disease and anomalies of the third and fourth pharyngeal pouch. Circulation. 1972;46(1):165–172. doi: https://doi.org/10.1161/01.cir.46.1.165

39. Levin S, Schlesinger M, Handzel Z, et al. Thymic deficiency in Down’s syndrome. Pediatrics. 1979;63(1):80–87.

40. Moerman P, Goddeeris P, Lauwerijns J, Van der Hauwaert L. Cardiovascular malformations in DiGeorge syndrome (congenital absence of hypoplasia of the thymus). Heart. 1980;44(4):452–459. doi: https://doi.org/10.1136/hrt.44.4.452

41. Digilio MC, Marino B, Toscano A, et al. Congenital heart defects in Kabuki syndrome. Am J Med Genet. 2001;100(4):269–274. doi: https://doi.org/10.1002/ajmg.1265

42. Wienecke LM, Cohen S, Bauersachs J, et al. Immunity and inflammation: the neglected key players in congenital heart disease? Heart Fail Rev. 2022;27(5):1957–1971. doi: https://doi.org/10.1007/s10741-021-10187-6

43. Ahmed A, Lippner E, Khanolkar A. Clinical Aspects of B Cell Immunodeficiencies: The Past, the Present and the Future. Cells. 2022;11(21):3353. doi: https://doi.org/10.3390/cells11213353

44. Hammarström L, Smith CE. Genetic approach to common variable immunodeficiency and IgA deficiency. In: Primary Immunodeficiency Diseases A molecular and genetic approach. Ochs HD, Smith CIE, Puck JM, eds. 3rd ed. Oxford University Press; 2007. pp. 250–262. doi: https://doi.org/10.1093/med/9780195389838.003.0028

45. Bonilla FA, Barlan I, Chapel H, et al. International Consensus Document (ICON): common variable immunodeficiency disorders. J Allergy Clin Immunol Pract. 2016;4(1):38–59. doi: https://doi.org/10.1093/10.1016/j.jaip.2015.07.025

46. Sun J, Yang L, Lu Y, et al. Screening for primary immunodeficiency diseases by next-generation sequencing in early life. Clin Transl Immunology. 2020;9(5):e1138. doi: https://doi.org/10.1002/cti2.1138

47. Jian M, Wang X, Sui Y, et al. Newborn Screening in Unselected Children Using Genomic Sequencing. In: Research Square. 2021. doi: https://doi.org/10.21203/rs.3.rs-143405/v1

48. Rodriguez JA, Bang TJ, Restrepo CS, et al. Imaging features of primary immunodeficiency disorders. Radiol Cardiothorac Imaging. 2021;3(2):e200418. doi: https://doi.org/10.1148/ryct.2021200418

49. Дегтярева Е.А. Значение нехирургических факторов в улучшении результатов хирургического лечения врожденных пороков сердца: автореф. дис. ... докт. мед. наук. — M.; 1996. — 45 с.

50. Cocks BG, Chang C-CJ, Carballido JM, et al. A novel receptor involved in T-cell activation. Nature. 1995;376(6537):260–263. doi: https://doi.org/10.1038/376260a0

51. Van der Spek J, Groenwold RH, van der Burg M, van Montfrans JM. TREC based newborn screening for severe combined immunodeficiency disease: a systematic review. J Clin Immunol. 2015;35(4):416–430. doi: https://doi.org/10.1007/s10875-015-0152-6

52. Korsunskiy I, Blyuss O, Gordukova M, et al. TREC and KREC levels as a predictors of lymphocyte subpopulations measured by flow cytometry. Front Physiol. 2019;9:1877. doi: https://doi.org/10.3389/fphys.2018.01877

53. Shinwari K, Bolkov M, Tuzankina IA, Chereshnev VA. Newborn screening through TREC, TREC/KREC system for primary immunodeficiency with limitation of TREC/KREC. Comprehensive review. Antiinflamm Antiallergy Agents Med Chem. 2021;20(2):132–149. doi: https://doi.org/10.2174/1871523019999200730171600

54. Kwok JS, Cheung SK, Ho JC, et al. Establishing simultaneous T cell receptor excision circles (TREC) and K-deleting recombination excision circles (KREC) quantification assays and laboratory reference intervals in healthy individuals of different age groups in Hong Kong. Front Immunol. 2020;11:1411. doi: https://doi.org/10.3389/fimmu.2020.01411

55. Medova V, Hulinkova I, Laiferova N, et al. The importance of defining the age-specific TREC/KREC levels for detection of various inborn errors of immunity in pediatric and adult patients. Clin Immunol. 2022;245:109155. doi: https://doi.org/10.1016/j.clim.2022.109155

56. Marcovecchio GE, Bortolomai I, Ferrua F, et al. Thymic epithelium abnormalities in DiGeorge and Down syndrome patients contribute to dysregulation in T cell development. Front Immunol. 2019;10:447. doi: https://doi.org/10.3389/fimmu.2019.00447

57. Chinen J, Shearer WT. Secondary immunodeficiencies, including HIV infection. J Allergy Clin Immunol. 2010;125(2 Suppl 2):S195–S203. doi: https://doi.org/10.1016/j.jaci.2009.08.040

58. Van Zelm MC, Van Der Burg M, Langerak AW, Van Dongen JJ. PID comes full circle: applications of V (D) J recombination excision circles in research, diagnostics and newborn screening of primary immunodeficiency disorders. Front Immunol. 2011;2:12. doi: https://doi.org/10.3389/fimmu.2011.00012

59. Marinova M, Georgyeva A, Yordanova V, et al. Implementation of TREC/KREC detection protocol for newborn SCID screening in Bulgaria: a pilot study. Cent Eur J Immunol. 2022;47(4):339–349. doi: https://doi.org/10.5114/ceji.2022.124396

60. Martínez-Morillo E, Prieto García B, Álvarez Menéndez FV. Challenges for worldwide harmonization of newborn screening programs. Clin Chem. 2016;62(5):689–698. doi: https://doi.org/10.1373/clinchem.2015.240903

61. Jiang T, Li Z, Zhang Q. Advances in neonatal screening for primary immune deficiencies. Exp Ther Med. 2016;11(5):1542–1544. doi: https://doi.org/10.3892/etm.2016.3119

62. Barbaro M, Ohlsson A, Borte S, et al. Newborn screening for severe primary immunodeficiency diseases in Sweden — a 2-year pilot TREC and KREC screening study. J Clin Immunol. 2017;37(1):51–60. doi: https://doi.org/10.1007/s10875-016-0347-5

63. King J, Ludvigsson JF, Hammarström L. Newborn screening for primary immunodeficiency diseases: the past, the present and the future. Int J Neonatal Screen. 2017;3(3):19. doi: https://doi.org/10.3390/ijns3030019

64. Loeber JG, Platis D, Zetterström RH, et al. Neonatal screening in Europe revisited: an ISNS perspective on the current state and developments since 2010. Int J Neonatal Screen. 2021;7(1):15. doi: https://doi.org/10.3390/ijns7010015

65. Blom M, Bredius RG, Jansen ME, et al. Parents’ perspectives and societal acceptance of implementation of newborn screening for SCID in the Netherlands. J Clin Immunol. 2021;41(1):99–108. doi: https://doi.org/10.1007/s10875-020-00886-4.

66. Kennedy K, Rychik J, Heimall J, Dodds K. TREC screening in pediatric patients with congenital heart disease. J Allergy Clin Immunol. 2020;145(2):AB213. doi: https://doi.org/10.1016/j.jaci.2019.12.243

67. Дегтярева Е.А., Продеус А.П., Мвела Б.М. и др. Новые методы дооперционной диагностики иммунологической недостаточности у детей с врожденными пороками сердца для прогнозирования и профилактики инфекционных осложнений кардиохирургии // Второй Всероссийский съезд детских кардиохирургов и специалистов по врожденным порокам сердца, 07–09 сентября 2023, г. Волгоград: сборник тезисов. — М.: Издательство РАМН; 2023. — С. 84–86.

68. Gul KA, Øverland T, Osnes L, et al. Neonatal levels of T-cell receptor excision circles (TREC) in patients with 22q11. 2 deletion syndrome and later disease features. J Clin Immunol. 2015;35(4):408–415. doi: https://doi.org/10.1007/s10875-015-0153-5

69. Singampalli KL, Jui E, Shani K, et al. Congenital heart disease: an immunological perspective. Front Cardiovasc Med. 2021;8:701375. doi: https://doi.org/10.3389/fcvm.2021.701375

70. Dar N, Gothelf D, Korn D, et al. Thymic and bone marrow output in individuals with 22q11.2 deletion syndrome. Pediatr Res. 2015;77(4):579–585. doi: https://doi.org/10.1038/pr.2015.14