ppharmПедиатрическая фармакологияPediatric pharmacology1727-57762500-3089Издательство «ПедиатрЪ»10.15690/pf.v22i1.2851ppharm-2567Research ArticleКЛИНИЧЕСКИЙ СЛУЧАЙCASE REPORTПервый российский опыт применения паловаротена для лечения фибродисплазии оссифицирующей прогрессирующей: два клинических наблюденияThe First Russian Experience of Using Palovarotene for the Treatment of Fibrodysplasia Ossificans Progressiva: Two Case Reportshttps://orcid.org/0000-0003-1842-0348НикишинаИ. П.NikishinaIrina P.

Никишина Ирина Петровна, кандидат медицинских наук, заведующая лабораторией ревматических заболеваний детского возраста

Адрес: 115522, Москва, Каширское шоссе, д. 34А

тел.: +7 (910) 437-65-06.

MD, PhD

34A, Kashirskoe shosse, Moscow, 115522

irpetnik@yandex.ruhttps://orcid.org/0000-0002-3815-0608МаткаваВ. Г.MatkavaValeriya G.

Маткава Валерия Георгиевна

Москва

MD

Moscow

valeriiamatkava@gmail.comhttps://orcid.org/0000-0001-9803-0221АрсеньеваС. В.ArsenyevaSvetlana V.

Арсеньева Светлана Владимировна

Москва

MD

Moscow

s.arsenyeva@mail.ruhttps://orcid.org/0000-0001-6430-9590ГасымовЭ. Г.GasymovEmil G.

Гасымов Эмиль Гадирович

Москва

MD

Moscow

gasymoveg@gmail.comhttps://orcid.org/0000-0002-4156-5062АрефьеваА. Н.ArefievaAlia N.

Арефьева Алия Наилевна

Москва

MD

Moscow

latypova28a@gmail.comФГБНУ НИИ ревматологии им. В.А. НасоновойРоссияV.A. Nasonova Research Institute of RheumatologyRussian Federation2025190220252211930Copyright © Никишина И.П., Маткава В.Г., Арсеньева С.В., Гасымов Э.Г., Арефьева А.Н., 20252025Никишина И.П., Маткава В.Г., Арсеньева С.В., Гасымов Э.Г., Арефьева А.Н.Nikishina I.P., Matkava V.G., Arsenyeva S.V., Gasymov E.G., Arefieva A.N.This work is licensed under a Creative Commons Attribution 4.0 License.https://www.pedpharma.ru/jour/article/view/2567

Обоснование. Фибродисплазия оссифицирующая прогрессирующая (ФОП) — крайне редкое генетическое заболевание с аутосомно-доминантным типом наследования. ФОП связана с генетически детерминированным нарушением, обусловленным наличием определенной мутации в гене ACVR1/ALK2, кодирующем рецептор костного морфогенетического белка. ФОП клинически проявляется безудержным образованием гетеротопических оссификатов, приводящих к постепенному прогрессированию инвалидизации вплоть до полной обездвиженности пациента. В раннем возрасте болезнь можно распознать по наличию характерных фенотипических стигм, главным образом характерной мальформации больших пальцев стоп, подтвердив диагноз молекулярно-генетическим анализом. Ранняя диагностика ФОП позволяет избежать ненужных ятрогенных манипуляций и замедлить прогрессирование заболевания. До недавнего времени не было терапии, оказывающей патогенетическое действие, предотвращающей развитие оссификатов. Первым и единственным лекарственным препаратом, доказавшим свою эффективность в результате клинических исследований и зарегистрированным к применению у пациентов с ФОП в ряде стран, является паловаротен. Описание клинических случаев. В публикации представлен первый российский опыт применения паловаротена с описанием двух клинических наблюдений пациентов с генетически подтвержденным диагнозом ФОП. Описаны клиническая картина, сложный путь к диагностике, обнадеживающий опыт лечения пациентов, включающий противовоспалительную терапию с использованием ингибиторов янус-киназ (тофацитиниб) и патогенетическую терапию препаратом паловаротен. Заключение. Агрессивный характер течения ФОП, неизбежно приводящий к тяжелой инвалидизации пациентов, обусловливает необходимость широкого привлечения внимания практикующих врачей к ранней диагностике ФОП, углубленному изучению факторов, определяющих прогрессирование, а новые возможности патогенетической терапии позволяют рассчитывать на улучшение прогноза этого крайне тяжелого заболевания.

Background

Background. Fibrodysplasia ossificans progressiva (FOP) — is an extremely rare genetic disorder with an autosomal dominant type of inheritance. FOP is associated with a genetically determined disorder caused by the presence of a specific mutation in the ACVR1/ALK2 gene encoding the bone morphogenetic protein receptor. FOP is clinically manifested by the unrestrained formation of heterotopic ossifications, leading to a gradual progression of disability up to complete immobility of the patient. At an early age, the disease can be recognized by the presence of characteristic phenotypic stigmas, mainly the characteristic malformation of the thumbs, confirming the diagnosis by molecular genetic analysis. Early diagnosis of FOP avoids unnecessary iatrogenic manipulations and slows down the progression of the disease. Up until recently, there was no therapy that had a pathogenetic effect, preventing the development of ossifications. The first and only drug that has proven its effectiveness as a result of clinical trials and is registered for use in patients with FOP in a number of countries is palovarotene.

Case reports

Case reports: The publication presents the first Russian experience of using palovarotene with a description of two clinical observations of patients with a genetically confirmed diagnosis of FOP. The clinical picture, the difficult path to diagnosis, and the encouraging experience of treating patients, including anti-inflammatory therapy using Janus kinase inhibitors (tofacitinib) and pathogenetic therapy with palovarotene, are described.

Conclusion

Conclusion. The aggressive nature of the course of FOP, which inevitably leads to severe disability of patients, necessitates the widespread attention of practitioners to the early diagnosis of FOP, an in-depth study of the factors determining progression, and new opportunities for pathogenetic therapy allow us to count on improving the prognosis of this extremely serious disease.

фибродисплазия оссифицирующая прогрессирующаяпаловаротентофацитинибклинический случайfibrodysplasia ossificans progressivapalovarotenetofacitinibcase reportПредставленные клинические наблюдения и подготовка рукописи были выполнены в рамках фундаментальной научной темы (исследования, выполняемого в рамках государственного задания) № 1021051302580-4 в ФГБНУ НИИ ревматологии им. В.А. Насоновой. Авторы статьи выражают признательность за сотрудничество и помощь в обследовании пациентов заведующему отделением лучевой диагностики ФГБНУ НИИР им. В.А. Насоновой Л.М. Бланку; сотрудникам Медикогенетического центра им. акад. Н.П. Бочкова: научному сотруднику А.О. Боровикову, д.м.н., зав. лабораторией молекулярно-генетической диагностики О.А. Щагиной, врачу-генетику И.Г. Сермягиной; старшему научному сотруднику детскому онкологу НМИЦ онкологии им. Н.Н. Блохина Г.Б. Сагояну, главному внештатному специалисту детскому ревматологу Ульяновской области Л.В. Горшковой.The presented clinical observations and the preparation of the manuscript were carried out within the framework of the fundamental scientific topic (research carried out within the framework of the state assignment) No. 1021051302580-4 at the V.A. Nasonova Research Institute of Rheumatology.ReferencesKaplan FS, Chakkalakal SA, Shore EM. Fibrodysplasia ossificans progressiva: mechanisms and models of skeletal metamorphosis. Dis Model Mech. 2012;5(6):756–762. doi: https://doi.org/10.1242/dmm.010280.Kaplan FS, Chakkalakal SA, Shore EM. Fibrodysplasia ossificans progressiva: mechanisms and models of skeletal metamorphosis. Dis Model Mech. 2012;5(6):756–762. doi: https://doi.org/10.1242/dmm.010280.Pignolo RJ, Shore EM, Kaplan FS. Fibrodysplasia ossificans progressiva: clinical and genetic aspects. Orphanet J Rare Dis. 2011;6:80. doi: https://doi.org/10.1186/1750-1172-6-80Pignolo RJ, Shore EM, Kaplan FS. Fibrodysplasia ossificans progressiva: clinical and genetic aspects. Orphanet J Rare Dis. 2011;6:80. doi: https://doi.org/10.1186/1750-1172-6-80Anwar S, Yokota T. Navigating the Complex Landscape of Fibrodysplasia Ossificans Progressiva: From Current Paradigms to Therapeutic Frontiers. Genes (Basel). 2023;14(12):2162. doi: https://doi.org/10.3390/genes14122162Anwar S, Yokota T. Navigating the Complex Landscape of Fibrodysplasia Ossificans Progressiva: From Current Paradigms to Therapeutic Frontiers. Genes (Basel). 2023;14(12):2162. doi: https://doi.org/10.3390/genes14122162Liljesthröm M, Pignolo RJ, Kaplan FS. Epidemiology of the Global Fibrodysplasia Ossificans Progressiva (FOP) Community. J Rare Dis Res Treat. 2020;5(2):31–36. doi: https://doi.org/10.29245/2572-9411/2020/2.1196.Liljesthröm M, Pignolo RJ, Kaplan FS. Epidemiology of the Global Fibrodysplasia Ossificans Progressiva (FOP) Community. J Rare Dis Res Treat. 2020;5(2):31–36. doi: https://doi.org/10.29245/2572-9411/2020/2.1196.Baujat G, Choquet R, Bouée S, et al. Prevalence of fibrodysplasia ossificans progressiva (FOP) in France: an estimate based on a record linkage of two national databases. Orphanet J Rare Dis. 2017;12(1):123. doi: https://doi.org/10.1186/s13023-017-0674-5Baujat G, Choquet R, Bouée S, et al. Prevalence of fibrodysplasia ossificans progressiva (FOP) in France: an estimate based on a record linkage of two national databases. Orphanet J Rare Dis. 2017;12(1):123. doi: https://doi.org/10.1186/s13023-017-0674-5P ignolo RJ, Baujat G, Brown MA, et al. Natural history of fibrodysplasia ossificans progressiva: cross-sectional analysis of annotated baseline phenotypes. Orphanet J Rare Dis. 2019;14(1):98. doi: https://doi.org/10.1186/s13023-019-1068-7P ignolo RJ, Baujat G, Brown MA, et al. Natural history of fibrodysplasia ossificans progressiva: cross-sectional analysis of annotated baseline phenotypes. Orphanet J Rare Dis. 2019;14(1):98. doi: https://doi.org/10.1186/s13023-019-1068-7Kaplan FS, Xu M, Seemann P, et al. Classic and atypical fibrodysplasia ossificans progressiva (FOP) phenotypes are caused by mutations in the bone morphogenetic protein (BMP) type I receptor ACVR1. Hum Mutat. 2009;30(3):379–390. doi: https://doi.org/10.1002/humu.20868Kaplan FS, Xu M, Seemann P, et al. Classic and atypical fibrodysplasia ossificans progressiva (FOP) phenotypes are caused by mutations in the bone morphogenetic protein (BMP) type I receptor ACVR1. Hum Mutat. 2009;30(3):379–390. doi: https://doi.org/10.1002/humu.20868Kaplan FS, Al Mukaddam M, Baujat G, et al. The medical management of fibrodysplasia ossificans progressiva: current treatment considerations. Proc Intl Clin Council FOP. 2024;3:1–159.Kaplan FS, Al Mukaddam M, Baujat G, et al. The medical management of fibrodysplasia ossificans progressiva: current treatment considerations. Proc Intl Clin Council FOP. 2024;3:1–159.Антелава О.А., Никишина И.П., Гусева И.А. и др. Прогрессирующая оссифицирующая фибродисплазия // РМЖ. — 2015. — Т. 23. — № 7. — С. 415–420.Antelava ОA, Nikishina IP, Guseva IA, et al. Progressive ossifying fibrodysplasia. RMJ. 2015;(7):415–420 (In Russ).Connor JM, Skirton H, Lunt PW. A three generation family with fibrodysplasia ossificans progressiva. J Med Genet. 1993;30(8):687–689. doi: https://doi.org/10.1136/jmg.30.8.687Connor JM, Skirton H, Lunt PW. A three generation family with fibrodysplasia ossificans progressiva. J Med Genet. 1993;30(8):687–689. doi: https://doi.org/10.1136/jmg.30.8.687Towler OW, Peck SH, Kaplan FS, et al. Dysregulated BMP signaling through ACVR1 impairs digit joint development in fibrodysplasia ossificans progressiva (FOP). Dev Biol. 2021;470:136–146. doi: https://doi.org/10.1016/j.ydbio.2020.11.004Towler OW, Peck SH, Kaplan FS, et al. Dysregulated BMP signaling through ACVR1 impairs digit joint development in fibrodysplasia ossificans progressiva (FOP). Dev Biol. 2021;470:136–146. doi: https://doi.org/10.1016/j.ydbio.2020.11.004Nikishina IP, Arsenyeva SV, Matkava VG, et al. Successful experience of tofacitinib treatment in patients with Fibrodysplasia Ossificans Progressiva. Pediatr Rheumatol Online J. 2023;21(1):92. doi: https://doi.org/10.1186/s12969-023-00856-1Nikishina IP, Arsenyeva SV, Matkava VG, et al. Successful experience of tofacitinib treatment in patients with Fibrodysplasia Ossificans Progressiva. Pediatr Rheumatol Online J. 2023;21(1):92. doi: https://doi.org/10.1186/s12969-023-00856-1Pignolo RJ, Baujat G, Hsiao EC, et al. Palovarotene for Fibrodysplasia Ossificans Progressiva (FOP): Results of a Randomized, Placebo-Controlled, Double-Blind Phase 2 Trial. J Bone Miner Res. 2022;37(10):1891–1902. doi: https://doi.org/10.1002/jbmr.4655Pignolo RJ, Baujat G, Hsiao EC, et al. Palovarotene for Fibrodysplasia Ossificans Progressiva (FOP): Results of a Randomized, Placebo-Controlled, Double-Blind Phase 2 Trial. J Bone Miner Res. 2022;37(10):1891–1902. doi: https://doi.org/10.1002/jbmr.4655Pignolo RJ, Hsiao EC, Al Mukaddam M, et al. Reduction of New Heterotopic Ossification (HO) in the Open-Label, Phase 3 MOVE Trial of Palovarotene for Fibrodysplasia Ossificans Progressiva (FOP). J Bone Miner Res. 2023;38(3):381–394. doi: https://doi.org/10.1002/jbmr.4762Pignolo RJ, Hsiao EC, Al Mukaddam M, et al. Reduction of New Heterotopic Ossification (HO) in the Open-Label, Phase 3 MOVE Trial of Palovarotene for Fibrodysplasia Ossificans Progressiva (FOP). J Bone Miner Res. 2023;38(3):381–394. doi: https://doi.org/10.1002/jbmr.4762Nikishina I, Matkava V, Arsenyeva S, et al. Combination therapy with palovarotene and tofacitinib in patients with fibrodysplasia ossificans progressiva: hopeful promising for a hopeless disease. Pediatr Rheumatol. 2024;22(Suppl 2):83. doi: https://doi.org/10.1186/s12969-024-01005-yNikishina I, Matkava V, Arsenyeva S, et al. Combination therapy with palovarotene and tofacitinib in patients with fibrodysplasia ossificans progressiva: hopeful promising for a hopeless disease. Pediatr Rheumatol. 2024;22(Suppl 2):83. doi: https://doi.org/10.1186/s12969-024-01005-yDiolintzi A, Pervin MS, Hsiao EC. Immunologic Aspects in Fibrodysplasia Ossificans Progressiva. Biomolecules. 2024;14(3):357. doi: https://doi.org/10.3390/biom14030357Diolintzi A, Pervin MS, Hsiao EC. Immunologic Aspects in Fibrodysplasia Ossificans Progressiva. Biomolecules. 2024;14(3):357. doi: https://doi.org/10.3390/biom14030357

The authors declare that there are no conflicts of interest present.