ppharmПедиатрическая фармакологияPediatric pharmacology1727-57762500-3089Издательство «ПедиатрЪ»10.15690/pf.v13i4.1615ppharm-1449Research ArticleДИАГНОСТИКА В ПЕДИАТРИИPEDIATRIC DIAGNOSTICSОпыт успешного лечения канакинумабом пациента с TRAPS- синдромом с ранее не описанной мутацией в гене рецептора TNF αTreating TRAPS Syndrome with a Previously Undescribed TNF α Gene Receptor Mutation Successfully with Canakinumabhttps://orcid.org/0000-0003-2827-3812СлепцоваТ. В.SleptsovaT. V.

Moscow

https://orcid.org/0000-0002-3874-4721АлексееваЕ. И.AlexeevaE. I.

доктор медицинских наук, профессор, заведующая ревматологическим отделением НЦЗД;

декан педиатрического факультета,

119991, Москва, Ломоносовский пр-т, д. 2, стр. 1

Moscow

alekatya@yandex.ruСавостьяновК. В.SavostyanovK. V.

Moscow

ПушковА. А.PushkovA. A.

Moscow

БзароваТ. М.BzarovaT. M.

Moscow

ИсаеваК. Б.IsaevaK. B.

Moscow

https://orcid.org/0000-0002-1317-9914ДенисоваР. В.DenisovaR. V.

Moscow

Научный центр здоровья детейРоссияScientific Center of Children HealthRussian FederationНаучный центр здоровья детей; Первый Московский государственный медицинский университет им. И.М. СеченоваРоссияScientific Center of Children Health; Sechenov First Moscow State Medical UniversityRussian Federation201615112016134399403Copyright © Слепцова Т.В., Алексеева Е.И., Савостьянов К.В., Пушков А.А., Бзарова Т.М., Исаева К.Б., Денисова Р.В., 20162016Слепцова Т.В., Алексеева Е.И., Савостьянов К.В., Пушков А.А., Бзарова Т.М., Исаева К.Б., Денисова Р.В.Sleptsova T.V., Alexeeva E.I., Savostyanov K.V., Pushkov A.A., Bzarova T.M., Isaeva K.B., Denisova R.V.Данная работа распространяется под лицензией Creative Commons Attribution 4.0.This work is licensed under a Creative Commons Attribution 4.0 License.https://www.pedpharma.ru/jour/article/view/1449

Представлено наблюдение периодического синдрома, ассоциированного с мутацией в гене рецептора TNF α  (TRAPS), — одного из наиболее часто встречающихся аутовоспалительных состояний. При молекулярно-генетическом обследовании ребенка в возрасте 9 лет была выявлена делеция c.337_339del в гетерозиготном состоянии в экзоне 04 гена TNFRSF1A, приводящая к делеции аминокислоты p.Glu113del. Подобная мутация ранее не описана в регистрах пациентов с TRAPS и по данным компьютерного анализа (Alamut visual) является патогенной. Приведенный клинический пример указывает на наличие в российской популяции семей с TRAPS, которые могут иметь «нетипичные» мутации гена TNFRSF1A. Описано успешное применение у пациента моноклонального антитела к интерлейкину 1 канакинумаба. В результате, уже через день полностью купировались лихорадка и абдоминальный синдром, уменьшилась боль в коленных суставах. Через 1 нед лечения у ребенка нормализовались лабораторные показатели активности болезни (скорость оседания эритроцитов, С-реактивный белок). В течение последующих 32 нед обострений основного заболевания не зафиксировано. Нежелательных явлений на фоне терапии канакинумабом не отмечалось. Таким образом, показана высокая эффективность и безопасность канакинумаба у больного с периодическим синдромом, ассоциированным с мутацией в гене рецептора TNF α, что указывает на перспективность терапевтического применения блокатора интерлейкина 1 β у больных с TRAPS-синдромом.

The article presents an observation of one of the most common autoinflammatory syndromes — TRAPS (periodic syndrome associated with a mutation in the TNF α receptor gene). During a molecular-genetic examination of a 9-year-old child, a c.337_339del deletion in the heterozygous state of the TNFRSF1A gene exon 04, leading to a p.Glu113del amino acid deletion, was found. This mutation has not been described previously in TRAPS patients, and according to computer analysis (Alamut Visual) the issue is pathogenic. This observation indicates the presence of families with TRAPS in the Russian population, who can have «atypical» TNFRSF1A gene mutations. A successful use of monoclonal antibodies to interleukin 1 — canakinumab — in the patient is described. As a result, fever and abdominal syndromes have completely stopped, while knee joints pain decreased a day later. After a week of treatment, the child’s disease activity laboratory indices returned to normal (ESR, C-reactive protein). No exacerbations were fixed over the next 32 weeks. No adverse effects were registered during canakinumab therapy. Thus, canakinumab has demonstrated a high level of effectiveness and safety for the patient suffering from a periodic syndrome associated with a mutation in the TNF α  gene receptor. This indicates therapeutic use prospects for the interleukin 1 β blocker in TRAPS syndrome patients.

детиаутовоспалительные синдромымолекулярно-генетическая диагностикаTRAPSTNFRSF1Aновая мутацияканакинумабchildrenautoinflammatory syndromesmolecular genetic diagnosisTRAPSTNFRSF1Anew mutationcanakinumabReferencesТаточенко В.К. Лихорадка у детей: руководство. — М.; 2014. — 400 с. [Tatochenko VK. Likhoradka u detei: rukovodstvo. Moscow; 2014. 400 p. (In Russ).]Таточенко В.К. Лихорадка у детей: руководство. — М.; 2014. — 400 с. [Tatochenko VK. Likhoradka u detei: rukovodstvo. Moscow; 2014. 400 p. (In Russ).]Слепцова Т.В., Алексеева Е.И., Савостьянов К.В. и др. Высокая эффективность канакинумаба у пациента с поздно диагностированным криопиринассоциированным синдромом (синдром CINCA) // Педиатрическая фармакология. — 2015. — Т. 12. — № 4. — С. 456–461. [Sleptsova TV, Alexeeva EI, Savostianov KV, et al. High efficiency of Kanakinumabum for a patient with a late diagnosed chronic infantile neurological cutaneous articular syndrome (CINCA). Pediatric pharmacology. 2015;12(4):456–461. (In Russ.)] doi: 10.15690/pf.v12i4.1428.Слепцова Т.В., Алексеева Е.И., Савостьянов К.В. и др. Высокая эффективность канакинумаба у пациента с поздно диагностированным криопиринассоциированным синдромом (синдром CINCA) // Педиатрическая фармакология. — 2015. — Т. 12. — № 4. — С. 456–461. [Sleptsova TV, Alexeeva EI, Savostianov KV, et al. High efficiency of Kanakinumabum for a patient with a late diagnosed chronic infantile neurological cutaneous articular syndrome (CINCA). Pediatric pharmacology. 2015;12(4):456–461. (In Russ.)] doi: 10.15690/pf.v12i4.1428.Слепцова Т.В., Алексеева Е.И., Савостьянов К.В. и др. Опыт применения канакинумаба у пациента с тяжелым криопирин-ассоциированным синдромом (синдром CINCA/NOMID) // Вопросы современной педиатрии. — 2014. — Т. 13. — № 3. — С. 97–103. [Sleptsova TV, Alexeeva EI, Savost’yanov KV, et al. Experience in application of Canakinumab in patients with cryopyrinassociated syndrome (syndrome CINCA/NOMID). Current pediatrics. 2014;13(3):97–103. (In Russ.)] doi: 10.15690/vsp.v13i3.1035.Слепцова Т.В., Алексеева Е.И., Савостьянов К.В. и др. Опыт применения канакинумаба у пациента с тяжелым криопирин-ассоциированным синдромом (синдром CINCA/NOMID) // Вопросы современной педиатрии. — 2014. — Т. 13. — № 3. — С. 97–103. [Sleptsova TV, Alexeeva EI, Savost’yanov KV, et al. Experience in application of Canakinumab in patients with cryopyrinassociated syndrome (syndrome CINCA/NOMID). Current pediatrics. 2014;13(3):97–103. (In Russ.)] doi: 10.15690/vsp.v13i3.1035.Гатторно М. Аутовоспалительные заболевания у детей // Вопросы современной педиатрии. — 2014. — Т. 13. — № 2. — С. 55–64. [Gattorno M. Autoinflammatory diseases in children (The Lecture from 18th of September 2013, Conference «Topical Problems of Diagnostics and Treatment of Juvenile Rheumatoid Arthritis» (18–20 of September, 2013, St. Petersburg)). Current pediatrics. 2014;13(2):55–64. (In Russ.)] doi: 10.15690/vsp.v13i2.973.Гатторно М. Аутовоспалительные заболевания у детей // Вопросы современной педиатрии. — 2014. — Т. 13. — № 2. — С. 55–64. [Gattorno M. Autoinflammatory diseases in children (The Lecture from 18th of September 2013, Conference «Topical Problems of Diagnostics and Treatment of Juvenile Rheumatoid Arthritis» (18–20 of September, 2013, St. Petersburg)). Current pediatrics. 2014;13(2):55–64. (In Russ.)] doi: 10.15690/vsp.v13i2.973.HGMD Professional [Internet]. Human Gene Mutation Database; 2016. TNFRSF1A [cited 2016 Aug 5]; [about 1 p.]. Available from: http://www.hgmd.cf.ac.uk/ac/gene.php?gene=TNFRSF1A.HGMD Professional [Internet]. Human Gene Mutation Database; 2016. TNFRSF1A [cited 2016 Aug 5]; [about 1 p.]. Available from: http://www.hgmd.cf.ac.uk/ac/gene.php?gene=TNFRSF1A.Shinar Y, Obici L, Aksentijevich I, et al. Guidelines for the genetic diagnosis of hereditary recurrent fevers. Ann Rheum Dis. 2012; 71(10):1599–1605. doi: 10.1136/annrheumdis-2011-201271.Shinar Y, Obici L, Aksentijevich I, et al. Guidelines for the genetic diagnosis of hereditary recurrent fevers. Ann Rheum Dis. 2012; 71(10):1599–1605. doi: 10.1136/annrheumdis-2011-201271.Алексеева Е.И., Савостьянов К.В., Слепцова Т.В. и др. Клинические и молекулярно-генетические особенности аутовоспалительных синдромов у детей // Вопросы современной педиатрии. — 2015. — Т. 14. — № 3. — С. 363–373. [Alexeeva ЕI, Savostyanov KV, Sleptsova ТV, et al. Clinical and molecular genetic features of autoinflammatory syndromes in children. Current pediatrics. 2015;14(3):363–373. (In Russ.)] doi: 10.15690/vsp.v14i3.1372.Алексеева Е.И., Савостьянов К.В., Слепцова Т.В. и др. Клинические и молекулярно-генетические особенности аутовоспалительных синдромов у детей // Вопросы современной педиатрии. — 2015. — Т. 14. — № 3. — С. 363–373. [Alexeeva ЕI, Savostyanov KV, Sleptsova ТV, et al. Clinical and molecular genetic features of autoinflammatory syndromes in children. Current pediatrics. 2015;14(3):363–373. (In Russ.)] doi: 10.15690/vsp.v14i3.1372.NCBI [Internet]. National Center for Biotechnology Information: National Library of Medicine (US) [cited 2016 Aug 5]; [about 1 p.]. Available from: http://www.ncbi.nlm.nih.gov/.NCBI [Internet]. National Center for Biotechnology Information: National Library of Medicine (US) [cited 2016 Aug 5]; [about 1 p.]. Available from: http://www.ncbi.nlm.nih.gov/.Barron K, Athreya B, Kastner D. Periodic fever syndromes and other inherited autoinflammatory diseases. In: Textbook of pediatric rheumatology. Ed by Cassidy J.T., et al. 6th ed. Elsevier Saunders; 2011. p. 642–660.Barron K, Athreya B, Kastner D. Periodic fever syndromes and other inherited autoinflammatory diseases. In: Textbook of pediatric rheumatology. Ed by Cassidy J.T., et al. 6th ed. Elsevier Saunders; 2011. p. 642–660.Kitley JL, Lachmann HJ, Pinto A, Ginsberg L. Neurologic manifestations of the cryopyrin-associated periodic syndrome. Neurology. 2010;74(16):1267–1270. doi: 10.1212/WNL.0b013e3181d9ed69.Kitley JL, Lachmann HJ, Pinto A, Ginsberg L. Neurologic manifestations of the cryopyrin-associated periodic syndrome. Neurology. 2010;74(16):1267–1270. doi: 10.1212/WNL.0b013e3181d9ed69.Ahmadi N, Brewer CC, Zalewski C, et al. Cryopyrin-associated periodic syndromes: otolaryngologic and audiologic manifestations. Otolaryngol Head Neck Surg. 2011;145(2):295–302. doi: 10.1177/0194599811402296.Ahmadi N, Brewer CC, Zalewski C, et al. Cryopyrin-associated periodic syndromes: otolaryngologic and audiologic manifestations. Otolaryngol Head Neck Surg. 2011;145(2):295–302. doi: 10.1177/0194599811402296.Lachmann HJ, Papa R, Gerhold K, et al. The phenotype of TNF receptor-associated autoinflammatory syndrome (TRAPS) at presentation: a series of 158 cases from the Eurofever/EUROTRAPS international registry. Ann Rheum Dis. 2014;73(12):2160–2167. doi: 10.1136/annrheumdis-2013-204184.Lachmann HJ, Papa R, Gerhold K, et al. The phenotype of TNF receptor-associated autoinflammatory syndrome (TRAPS) at presentation: a series of 158 cases from the Eurofever/EUROTRAPS international registry. Ann Rheum Dis. 2014;73(12):2160–2167. doi: 10.1136/annrheumdis-2013-204184.Drenth JP, van der Meer JW. Hereditary periodic fever. N Engl J Med. 2001;345(24):1748–1757. doi: 10.1056/NEJMra010200.Drenth JP, van der Meer JW. Hereditary periodic fever. N Engl J Med. 2001;345(24):1748–1757. doi: 10.1056/NEJMra010200.Cantarini L, Lucherini OM, Muscari I, et al. Tumour necrosis factor receptor-associated periodic syndrome (TRAPS): state of the art and future perspectives. Autoimmun Rev. 2012;12(1):38–43. doi: 10.1016/j.autrev.2012.07.020.Cantarini L, Lucherini OM, Muscari I, et al. Tumour necrosis factor receptor-associated periodic syndrome (TRAPS): state of the art and future perspectives. Autoimmun Rev. 2012;12(1):38–43. doi: 10.1016/j.autrev.2012.07.020.Hull KM, Drewe E, Aksentijevich I, et al. The TNF receptorassociated periodic syndrome (TRAPS): emerging concepts of an autoinflammatory disorder. Medicine (Baltimore). 2002;81(5): 349–368. doi: 10.1097/00005792-200209000-00002.Hull KM, Drewe E, Aksentijevich I, et al. The TNF receptorassociated periodic syndrome (TRAPS): emerging concepts of an autoinflammatory disorder. Medicine (Baltimore). 2002;81(5): 349–368. doi: 10.1097/00005792-200209000-00002.Bulua AC, Mogul DB, Aksentijevich I, et al. Efficacy of etanercept in the tumor necrosis factor receptor-associated periodic syndrome: a prospective, open-label, dose-escalation study. Arthritis Rheum. 2012;64(3):908–913. doi: 10.1002/art.33416.Bulua AC, Mogul DB, Aksentijevich I, et al. Efficacy of etanercept in the tumor necrosis factor receptor-associated periodic syndrome: a prospective, open-label, dose-escalation study. Arthritis Rheum. 2012;64(3):908–913. doi: 10.1002/art.33416.Caorsi R, Federici S, Gattorno M. Biologic drugs in auto inflammatory syndromes. Autoimmun Rev. 2012;12(1):81–86. doi: 10.1016/j.autrev.2012.07.027.Caorsi R, Federici S, Gattorno M. Biologic drugs in auto inflammatory syndromes. Autoimmun Rev. 2012;12(1):81–86. doi: 10.1016/j.autrev.2012.07.027.Ter Haar N, Lachmann H, Еzen S, et al. Treatment of auto inflammatory disease: results from the Eurofever Registry and a literature review. Ann Rheum Dis. 2013;72(5):678–85. doi: 10.1136/annrheumdis-2011-201268.Ter Haar N, Lachmann H, Еzen S, et al. Treatment of auto inflammatory disease: results from the Eurofever Registry and a literature review. Ann Rheum Dis. 2013;72(5):678–85. doi: 10.1136/annrheumdis-2011-201268.

The authors declare that there are no conflicts of interest present.